致癌性与有害空气污染物对人类慢性及急性生态毒性的定量构效关系模型构建与风险评估

为解决传统毒性测试周期长、成本高且违背3R原则的问题，印度GPC regulatory团队通过QSAR和QAAR建模技术，开发了10个符合OECD准则的回归模型（含2个慢性毒性模型、1个QAAR模型及7个急性毒性模型），预测致癌性空气污染物对人类的多端点毒性（R2=0.604–0.990）。该研究填补了致癌化学物质毒性数据空白，为绿色化学品设计及监管决策提供计算工具。

　　

在工业化与城市化加速的今天，人类暴露于致癌性空气污染物的风险与日俱增。国际癌症研究机构(IARC)数据显示，全球癌症负担中约20%归因于环境化学暴露，而传统动物实验难以应对超过3万种未测试化合物的评估需求。更棘手的是，某些非致癌物（如玻璃纤维）可能通过表观遗传机制诱发癌症，而食品中的天然成分也可能携带隐性风险。这种数据鸿沟使得监管决策如同"盲人摸象"，亟需建立高效的计算预测体系。

印度GPC regulatory India Private Limited资助的研究团队在《Computational Toxicology》发表论文，首次系统构建了针对人类健康的致癌物多端点毒性预测模型。研究采用美国环保署(EPA)的慢性（口服/吸入）和急性（AEGL/ERPG等7类）毒性数据，严格遵循OECD准则开发了10个模型，包括2个慢性毒性模型（M1_MLR和M2_PLS）、1个定量活性-活性关系(QAAR)模型以及7个急性毒性模型。关键技术涉及：1) 从PPDB数据库筛选结构多样的致癌物；2) 采用多元线性回归(MLR)和偏最小二乘(PLS)算法；3) 通过R²、Q²_LOO等指标验证；4) 应用3D-QSAR解析致毒分子特征。

Collection of chronic and acute toxicity data of carcinogenic chemicals
研究从EPA获取致癌物的口服慢性毒性（Chronic_oral，单位mmol/kg-d）和吸入慢性毒性（Chronic_inhalation，单位mmol/m³）数据，以及7类急性毒性指标（如AEGL-1 1hr、ERPG-2等），排除离子态和金属化合物后建立数据集。

Results and discussions
模型验证显示优异预测力：M1_MLR（慢性口服）的Q²_F2=0.988，M2_PLS（慢性吸入）的MAE_test=0.103。QAAR模型成功关联口服与吸入毒性（R²=0.853），实现数据互补。急性模型中，acute_IDLH/10预测效果最佳（Q²_LOO=0.980）。分子特征分析揭示，含苯环、卤素取代基及高脂溶性的化合物更易引发DNA加合物，而低分子量极性物质多导致急性呼吸毒性。

Conclusion
该研究突破性地实现了致癌物多端点毒性的量化预测，其意义体现在三方面：1) 通过QSAR/QAAR技术将动物实验减少80%，符合REACH法规的3R要求；2) 模型已成功应用于PPDB数据库筛查，预测值与实测数据误差<15%；3) 提出的"致癌物分子警示结构"规则，可指导设计低毒绿色化学品。如发现环氧基团增加慢性毒性，而羟基化能降低急性风险，这些发现为《全球化学品统一分类和标签制度》(GHS)的修订提供了科学依据。

论文的创新点在于首次建立覆盖致癌物全生命周期毒性的预测体系，其跨端点建模思路被作者称为"毒性预测的瑞士军刀"。正如Kunal Roy团队强调，这套工具不仅能预警"隐形杀手"，更能通过逆向设计推动可持续化学发展——在保障人类健康与生态安全之间找到平衡点。