综述：增强纳米金属有机框架的细胞摄取和胞质递送：克服清除的合成方法与策略

这篇综述系统探讨了纳米金属有机框架（nMOFs）在药物递送领域的突破性进展，重点解析了通过水热/溶剂热、机械化学等合成方法调控颗粒尺寸、形貌和表面特性，以优化其细胞摄取（endocytosis）效率和胞内靶向递送能力。文章强调生物相容性金属（Zn2+、Fe3+）和配体选择对降低毒性、延长血液循环时间的关键作用，并深入探讨了网格蛋白介导内吞（CME）等通路与纳米颗粒理化性质的关联机制，为设计下一代智能递送系统提供理论支撑。

　　

Abstract

金属有机框架（MOFs）凭借其独特的簇-配体结构、超高比表面积（可达7000 m²/g）和可调孔径（0.5-10 nm），已成为药物递送系统的理想载体。通过精准选择金属节点（如Zn²⁺、Fe³⁺等生物相容性元素）和有机配体（如咪唑酸盐、羧酸盐），配合溶剂类型、pH值等反应条件调控，可实现对MOFs晶体形貌（立方体、八面体等）和粒径（50-300 nm）的精确设计。特别值得注意的是，表面修饰聚乙二醇（PEG）能显著降低网状内皮系统（RES）清除率，使血液循环时间延长至24小时以上。

Introduction

MOFs的三维多孔结构可通过配位键自组装形成，其性能受次级构建单元（SBUs）的金属价态和配位数直接影响。在生物医学领域，过渡金属MOFs（如ZIF-8）展现出pH响应性降解特性——在肿瘤微环境（pH 6.5）中释放速率比生理条件（pH 7.4）快8倍。而镧系MOFs（如Eu-MOFs）则兼具药物载体和荧光示踪双重功能。机械化学合成法通过球磨产生的机械力引发固态反应，无需溶剂即可在2小时内获得高结晶度产物，原子利用率超过90%，符合绿色化学原则。

评估MOF生物相容性：构建单元、生理特性与生物降解

铁基MOFs（如MIL-100）在生理环境中可逐步分解为Fe₃O₄并被铁蛋白代谢，而锆基MOFs（UiO-66）则需数月才能降解。细胞毒性实验显示，当浓度低于100 μg/mL时，锌基MOFs对HEK293细胞的存活率保持>95%。表面包覆壳聚糖能显著降低RAW264.7巨噬细胞的炎症因子（TNF-α）分泌水平，这归因于其表面氨基对TLR4受体的竞争性抑制。

纳米MOFs在药物递送系统中的合成与优势

50 nm的ZIF-8颗粒通过小窝蛋白介导内吞（CavME）进入细胞的效率是200 nm颗粒的3.2倍。微波辅助合成法能在20分钟内制备出单分散的MIL-101(Fe)，其阿霉素载药量达15 wt%。而电化学合成的HKUST-1纳米立方体具有原子级精确的{100}晶面，可使5-氟尿嘧啶的突释率从40%降至12%。

纳米MOF合成的方法学比较

溶剂热法需要48小时反应时间，但产物结晶度（>95%）远高于超声法（~80%）。有趣的是，添加1%十二烷基硫酸钠（SDS）作为模板剂，可使IRMOF-3的比表面积从1100增至2300 m²/g。机械化学法在规模化生产时能耗仅为溶剂热法的1/15，且无需后处理纯化步骤。

调控MOF内吞的细胞通路

100 nm以下的MOFs主要通过网格蛋白包被小泡（CME）内化，而>500 nm的颗粒则依赖巨胞饮作用。表面修饰转铁蛋白的MOF-74能使其在HeLa细胞中的摄取量提升7倍，这是通过转铁蛋白受体（TfR）介导的途径实现的。值得注意的是，金纳米棒标记实验显示，约60%的内化MOFs能在4小时内逃逸至胞质，这与其表面氨基质子化引发的"质子海绵效应"密切相关。

Conclusion

通过整合机械化学合成与生物分子修饰策略，新一代nMOFs已实现载药量（>30 wt%）、肿瘤靶向性（富集系数>8）和生物降解性（72小时内降解80%）的协同优化。未来研究需聚焦于MOFs在溶酶体逃逸后的胞内运输机制，以及如何通过配体工程调控其与细胞器膜的特异性相互作用。