综述：Notch通路：神经发生过程中细胞命运的守护者

这篇综述系统阐述了Notch信号通路（NICD/RBPJ-Hes/Hey轴）在神经发生中的核心作用，涵盖神经干细胞（NSC）维持、神经元-胶质细胞分化、表观遗传记忆（H3K27me3/DNMTs）调控及成人神经发生微环境（SVZ/SGZ）的动态平衡，并探讨其与自闭症谱系障碍（ASD）、神经退行性疾病的治疗关联。

　　

Notch信号通路在哺乳动物神经发生中的作用
Notch信号通路通过配体（Dll/Jagged）与受体（Notch1-4）结合触发级联反应，释放Notch胞内结构域（NICD），进而调控Hes/Hey等转录因子，维持神经干细胞（NSC）的自我更新能力。在发育中的大脑皮层，Notch通过侧向抑制机制平衡神经前体细胞增殖与分化，其活性缺失会导致神经元过早分化。人类特有的NOTCH2NL基因通过延长神经前体细胞增殖窗口，显著增加神经元输出，这一进化特征可能与人类大脑皮层的复杂性相关。

Notch在表观遗传记忆中的角色
Notch与染色质修饰复合物（如PRC2、HDACs）协同作用，通过调控组蛋白修饰（H3K27ac/H3K27me3）和DNA甲基化状态维持神经前体细胞的表观遗传记忆。例如，HDAC3通过去乙酰化NICD1稳定其转录活性，而DNMTs介导的DNA甲基化抑制神经分化基因。这种多层次的表观调控网络确保神经谱系特化的时空精确性。

成人脑中的Notch信号
在成人神经发生微环境（如海马SGZ和侧脑室SVZ）中，Notch1/2受体分别调控激活态（aNSC）和静息态（qNSC）神经干细胞的动态平衡。Lunatic-fringe（Lfng）糖基化修饰通过增强Dll配体的反式激活能力，特异性调节神经前体细胞的命运决定。Notch信号异常与神经发生减退及认知功能障碍密切相关。

Notch作为治疗靶点
γ-分泌酶抑制剂（GSI）通过阻断NICD释放，在自闭症模型（ASD）中显示出行为改善潜力。近期研究还发现，靶向CBF1/RBPJ和NFI家族因子可高效重编程穆勒胶质细胞为功能性神经元，为视网膜退行性疾病提供再生治疗策略。然而，Notch通路的剂量敏感性和上下文依赖性要求治疗干预需精准调控，以避免脱靶效应。

结语
从胚胎发育到成人神经发生，Notch通路通过整合转录调控与表观遗传机制，成为神经细胞命运决策的核心枢纽。其人类特异性调控元件（如NOTCH2NL）和微环境依赖的信号动力学，为神经发育障碍和退行性疾病的治疗提供了新的分子视角。