综述：精准医学时代下干燥综合征的治愈可能：未满足需求与关键问题探讨

这篇综述深入探讨了干燥综合征（SjD）在精准医学时代的治疗挑战与突破方向，系统梳理了其多面性发病机制（如TLR/IFNγ通路、B/T细胞异常活化）、临床表型分层（ESSDAI/ESSPRI评估体系）及靶向治疗失败原因（如CD40/CD40L抑制剂试验），提出了基于内型分层的生物标志物开发策略，为攻克这一"自身免疫性上皮炎"提供了创新思路。

　　

Sjogren’s disease is a systemic disorder with multiple clinical phenotypes
干燥综合征（SjD）呈现惊人的临床异质性，既可独立发生也可伴随类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等其他自身免疫病。大规模队列研究（如HarmonicSS项目）揭示：男性、早发（年轻患者表现为狼疮样症状）、迟发（老年患者易发肺损伤）以及血清学特征（抗Ro/SSA⁺、RF⁺）构成淋巴瘤发展的独立危险因素，而三重/四重血清阴性患者则呈现温和病程。值得注意的是，简单的组织学参数如Focus Score可作为淋巴瘤预测指标，指导二次唾液腺活检决策。

Summary of pathogenetic mechanisms
SjD的核心发病机制围绕"自身免疫性上皮炎"概念展开：在遗传易感个体（MHC区域关键位点如HLA-DQB1 * 05:01）中，环境暴露组（病毒、性激素等）通过TLR2/3/7/9激活唾液腺上皮细胞，触发异常炎症表型——这些细胞不仅分泌BAFF、I型干扰素（IFN-α/β）、IL-17等细胞因子，还上调MHC II类分子和共刺激分子（CD40/CD40L、ICOS-ICOSL），成为自身免疫反应的启动者和靶点。持续的抗原驱动反应（以Ro/SSA-La/SSB核糖核蛋白复合物为核心）导致生发中心（GC）形成，25%患者出现异位GC，通过高亲和力自身抗体产生推动淋巴瘤转化（多步骤过程：多克隆→寡克隆→单克隆恶性转化）。

The landscape of targeted therapies
SjD靶向治疗历经三个阶段演变：早期（2000年代）抗TNF制剂（英夫利昔单抗）失败；中期（ESSDAI评分体系建立后）聚焦B/T细胞靶点（阿巴西普CTLA-4-Ig、伊奈利珠单抗CD19抑制剂）；最新"伞式试验设计"同时评估高系统活性（ESSDAI≥5）与高症状负担群体。突破性进展来自CD40/CD40L通路阻断剂：达佐利单抗（dazodalibep）使ESSPRI评分改善2分（vs 安慰剂0.5分），尼泊卡单抗（nipocalimab）获FDA突破性疗法认定。但24周短期试验对症状缓解有限，且未覆盖低活动度/高症状负担群体。

Why biologic treatments have failed
靶向治疗失败存在六大主因：靶分子在病变组织的功能模糊；ESSDAI评分局限（无法区分活动度与不可逆损伤）；入组标准偏差（"均值回归"现象导致安慰剂效应升高）；缺乏针对疲劳等核心症状的分子分层；治疗时机过晚（确诊时已发生不可逆腺体损伤）；最关键的是——将不同内型患者（如GC⁺与GC^-亚群）混为一谈。最新转录组学发现，低活动度患者的疲劳症状可能对应独特分子特征，这为精准分型指明方向。

Expert opinion
实现SjD治愈需双重突破：既终止自身免疫反应（如CAR-T清除CD19⁺ B细胞），又恢复腺体功能（局部基因治疗）。最具前景的策略是在临床前阶段干预：对携带HLA-DQB1 * 05:01且抗Ro/SSA⁺的一级亲属，采用抗原特异性免疫耐受方案（如Ro/SSA肽段疫苗）。而开发新一代生物标志物需满足三大特征：致病机制核心分子、动态敏感（可实时监测）、多组学来源（唾液/血清/腺体活检多维度验证）。正如文末点睛之笔："我们需要的不是跳出思维定式，而是在疾病之'盒'形成前就将其扼杀"。