综述：性别与昼夜节律生物学的交叉研究

这篇综述系统探讨了昼夜节律（circadian rhythm）的性别二态性，揭示女性在生物钟稳健性（如抗光周期干扰、转录节律稳定性）和代谢疾病风险中的显著优势。研究涵盖动物模型与临床数据，指出雌激素（estradiol）对生物钟调控的关键作用，并展望了癌症时间疗法（chronotherapy）和酒精代谢的性别差异化应用前景。

　　

性别差异在昼夜节律生物钟的稳健性
雌性小鼠表现出更强的生物钟抗干扰能力，例如在高脂饮食和每周8小时相位偏移（模拟轮班工作）的实验中，雌性维持活动节律的能力显著优于雄性。人类研究同样显示，女性对夜间光照（dLAN）的焦虑行为反应更弱，提示其生物钟系统具有内在稳定性。

对昼夜节律干扰的性别二态反应
三晚微弱夜光暴露即可引发雄性小鼠焦虑样行为增加，而雌性无此变化。临床观察发现，女性轮班工作者代谢紊乱发生率低于男性，可能与雌性激素对生物钟基因（如Bmal1、Per2）的调控有关。

生物钟紊乱与酒精消耗的性别特异性关联
雄性小鼠在生物钟失调后酒精摄入量增加，而雌性因雌激素保护未出现类似行为。社会时差（social jet lag）与酒精依赖的关联在男性中更显著，为性别差异化干预提供了依据。

时间疗法的性别差异
结直肠癌化疗药物奥沙利铂（oxaliplatin）的血液毒性存在性别差异：女性最佳给药时间为下午，而男性为上午。乳腺癌激素疗法联合生物钟调节可提高疗效，凸显时间医学的性别精准化需求。

机制探索：性激素与生物钟互作
卵巢切除（OVX）小鼠实验证实，雌激素通过下丘脑视交叉上核（SCN）增强生物钟基因表达。激素替代疗法（HRT）可恢复雌性节律振幅，而睾酮对雄性生物钟的调控尚待深入研究。

未来方向
需解析性别特异性分子通路（如雌激素受体α介导的CLOCK-Bmal1调控），并拓展至神经退行性疾病领域。优化时间疗法需纳入性别变量，从基础到临床实现个体化昼夜医学策略。