综述：白细胞介素增强的 CAR 工程免疫细胞在肿瘤免疫治疗中的研究现状与未来展望

本文聚焦嵌合抗原受体（CAR）工程免疫细胞治疗实体瘤的挑战，探讨第四代 “武装” CAR-T 细胞通过分泌白细胞介素（如 IL-2、IL-12、IL-15 等）重塑免疫抑制微环境（TME）、增强细胞持久性与杀伤功能的机制，分析其在多种肿瘤模型中的疗效及转化挑战，为实体瘤免疫治疗提供新思路。

　　

白细胞介素增强的 CAR 工程免疫细胞在肿瘤免疫治疗中的研究现状与未来展望

摘要

嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中取得显著临床成功，但其在实体瘤治疗中疗效有限，主要受三大生物学屏障制约：免疫抑制性肿瘤微环境（TME）、肿瘤浸润能力不足及 T 细胞耗竭机制。为突破这些局限，创新型第四代 “武装” CAR-T 细胞平台通过整合细胞因子分泌模块，实现局部免疫调节以增强抗肿瘤反应。这类先进细胞疗法可将多种免疫刺激性细胞因子靶向递送至 TME 内，发挥三大关键治疗效应：重塑免疫抑制微环境、增强免疫细胞持久性、中和免疫抑制信号网络。
本综述系统探讨分泌细胞因子的 CAR 工程免疫细胞（包括 CAR-T、CAR-NK 和 CAR-iNKT 细胞平台）在实体瘤免疫治疗中的转化应用，重点关注多类增强细胞毒性潜能、促进免疫细胞存活及对抗 TME 介导的免疫抑制的免疫调节性细胞因子。同时，批判性评估细胞因子武装的 CAR 工程细胞在多种肿瘤模型（包括血液系统恶性肿瘤、胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤）中的临床前及临床证据，探讨当前转化挑战（尤其是细胞因子相关毒性特征）及实现细胞因子释放时空控制的创新策略，及其对提升实体瘤免疫治疗临床疗效的潜在意义。

引言

白细胞介素（IL）家族作为关键免疫调节分子，在免疫细胞生物学的多个层面（从细胞发育、分化到功能激活和稳态维持）发挥重要作用。这类多效性信号分子主要由白细胞分泌，构建调节固有免疫和适应性免疫的复杂细胞因子网络。通过旁分泌和自分泌信号机制，白细胞介素精准调控 T 淋巴细胞、B 细胞、自然杀伤（NK）细胞和抗原呈递细胞等多种免疫细胞群的行为。例如，IL-2 是 T 细胞克隆扩增和存活的关键生长因子，IL-12 则促进 Th1 极化并增强细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）效应功能。此外，白细胞介素家族通过调节免疫激活与耐受间的微妙平衡，在维持免疫稳态中发挥关键作用，确保有效清除病原体的同时防止自身免疫病发生。
CAR-T 细胞疗法革新了血液系统恶性肿瘤的治疗模式，在难治性 B 细胞白血病和淋巴瘤中展现前所未有的临床响应。然而，将该免疫治疗方法转化至实体瘤面临显著生物学屏障。TME 呈现多维度免疫抑制格局，包括抑制性细胞因子（如 TGF-β、IL-10）水平升高、代谢限制（如缺氧、营养缺乏）、物理屏障（如致密细胞外基质）及免疫检查点分子表达。这些因素通过多种机制共同导致 CAR-T 细胞功能障碍，包括肿瘤浸润受损、持久性有限及进行性耗竭。因此，迫切需要开发创新策略以重编程免疫抑制性 TME 并增强实体瘤环境中 CAR-T 细胞功能。
本综述系统分析白细胞介素介导的调节在 CAR 工程免疫细胞治疗中的治疗潜力，重点关注克服实体瘤治疗相关挑战。批判性分析多种白细胞介素家族成员（包括但不限于 IL-2、IL-7、IL-12、IL-15 和 IL-18）通过促进细胞扩增与持久性、增强肿瘤浸润能力、增强细胞毒性效应功能及重编程免疫抑制性 TME 等多种机制提升 CAR 工程免疫细胞治疗效力的机制作用。通过整合细胞因子工程和 CAR-T 细胞技术的最新进展，本综述旨在为开发针对实体瘤具有更高治疗潜力的下一代细胞因子武装 CAR 工程免疫细胞提供框架。

白细胞介素

白细胞介素（ILs）于 20 世纪 70 年代首次被鉴定为一类细胞因子，因其在免疫细胞激活、分化和存活中的关键作用，成为免疫反应的关键调节因子。这些多功能分子与特定细胞表面受体结合，启动复杂的细胞内信号级联反应，包括 JAK-STAT、MAPK 和 NF-κB 通路。这些信号事件调控细胞增殖、分化、凋亡等重要免疫过程。

白细胞介素增强的 CAR 工程免疫细胞的优势

将白细胞介素整合到 CAR 工程免疫细胞疗法的关键优势之一是其增强细胞激活和扩增的能力。IL-2、IL-7 和 IL-15 等细胞因子已被证明可促进 T 细胞存活、增殖和分化，从而改善 CAR-T 细胞在体内的持久性。例如，IL-15 在促进 CAR-NK 细胞扩增和存活方面表现出特殊功效，且不诱导过度炎症。

结论

表 1 按细胞类型、白细胞介素、研究设计、癌症适应症及主要结果或试验状态总结关键研究和临床试验，表 2 阐述不同白细胞介素在肿瘤微环境（TME）中的作用及其增强 CAR 工程免疫细胞功能的能力。此外，通过综合示意图（图 1）说明 IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18 和 IL-21 等细胞因子如何调节 CAR 工程免疫细胞功能与 TME 互作。

其他声明

• 作者贡献：Min Wang 负责初稿撰写、方法学、形式分析和数据管理；Zixuan Wang 参与初稿撰写、软件应用、方法学、调查、形式分析和数据管理；Guangji Zhang 负责审阅与编辑、监督、项目管理、调查、资金获取和数据管理；Jia Fan 参与审阅与编辑、可视化、监督、项目管理、资金获取和概念化。
• 伦理审批与参与同意：不适用。
• 生成式 AI 声明：作者在写作过程中使用 ChatGPT 改善语言质量，经审阅编辑后对内容全面负责。
• 资金支持：本研究受北京市人力资源和社会保障局授予 Guangji Zhang 的博士后基金（2021-ZZ-004）及吉林省科学技术发展计划项目（20240601017RC）资助。
• 利益冲突声明：作者声明无已知可能影响研究报告的财务利益或个人关系冲突。
• 致谢：不适用。