综述：肺动脉高压中的核受体：从病理生理机制到临床意义

本文聚焦肺动脉高压（PH）这一难治性心血管疾病，系统综述核受体超家族在其病理进程中的作用。重点探讨 MR、PPARγ、NUR77 等核受体通过调控炎症、氧化应激等影响肺血管内皮及平滑肌细胞功能的机制，揭示其作为潜在治疗靶点的价值，为 PH 靶向治疗提供新思路。

　　

肺动脉高压中的核受体：从病理生理机制到临床意义

摘要

肺动脉高压是当今世界最棘手的心血管疾病之一。当前药物治疗虽能暂时缓解症状，但对伴有严重肺血管重塑和右心室肥厚的晚期肺动脉高压疗效不佳。核受体超家族是人体内重要的转录调节因子，大量研究表明其在多种生理过程中起关键作用，并参与多种病理疾病的发病调控，为肺动脉高压提供了潜在治疗靶点。靶向 MR、PPARγ、NUR77 等核受体已显示出改善肺血管重塑和阻止实验性肺动脉高压进展的潜力，但需进一步深入机制探索和大规模临床前研究以推动最终临床应用。本综述详细描述了各类核受体通过调节炎症、氧化应激、代谢等过程影响肺血管内皮细胞和平滑肌细胞功能，从而影响肺动脉高压预后的情况，并强调了核受体的临床治疗潜力。对核受体在肺动脉高压中调节作用的深入研究为肺动脉高压的靶向治疗开辟了新途径，并促使人们探索新的治疗策略来对抗这种危及生命的疾病。

引言

肺动脉高压（PH）是以显著的肺血管重塑和肺血管阻力进行性升高为特征的疾病综合征，大多数 PH 患者最终死于右心衰竭。目前，西方国家肺动脉高压的总体发病率估计为每年每百万人 1.1-7.6 例，5 年生存率甚至低于 50%^1,2,3,4。尽管关于肺动脉高压发病机制和治疗的研究日益增多，但其发展的确切机制仍不清楚^5,6,7。目前，晚期肺动脉高压最有效的治疗方法仍是肺移植或联合心肺移植，但这些方法在供体可用性和经济负担方面面临重大挑战，阻碍了其更广泛的应用。当前肺动脉高压的药物治疗策略主要旨在改善内皮功能^7,8,9，但在改善晚期患者的肺血管重塑（PVR）和右心室肥厚（RVH）方面效果仍不理想。因此，迫切需要发现 PH 的新分子机制并实施靶向治疗方法来逆转 PVR 和 RVH，从而改善晚期肺动脉高压患者的预后。

现有文献分析表明，大多数核受体可能与肺动脉高压的发生发展有关，包括盐皮质激素受体（MR）、糖皮质激素受体（GR）、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、雄激素受体（AR）、甲状腺激素受体（THR）、维生素 D 受体（VDR）、视黄酸受体（RAR）、法尼醇 X 受体（FXR）、肝 X 受体（LXR）、类视黄醇 X 受体（RXR）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）、核受体 77（NUR77）、核受体相关 1（NURR1）、神经元衍生孤儿受体 1（NOR1）和雌激素相关受体（ERR）。其他核受体，如类视黄醇相关孤儿受体（ROR）、反向 ERB（REV-ERB）和小异源二聚体伙伴（SHP），尚未被确定在肺动脉高压中发挥作用。本综述旨在总结各种核受体参与肺动脉高压发病和发展的分子机制，并根据以往研究讨论其潜在的临床意义。

核受体概述

核受体是调节基因表达的转录因子，在人类中包含 48 个成员 [10]。所有核受体均具有四个保守结构基序：包含激活功能（AF）-1 区域的可变 N 端结构域、识别特定反应元件的保守 DNA 结合结构域、可变铰链区以及包含 AF-2 配体结合结构域的可变 C 端结构域。所有结构域均通过调节蛋白质稳定性发挥作用。

盐皮质激素受体

盐皮质激素受体（MR）信号通路在心血管疾病中的作用已被明确描述，MR 拮抗剂如螺内酯已被用作临床高血压和左心衰竭的一线药物，可显著改善心力衰竭患者的死亡率。MR 拮抗剂的临床应用以及对心血管疾病中 MR 信号的逐步研究，使得人们对 MR 激活在肺动脉高压中的作用越来越关注。

法尼醇 X 受体

法尼醇 X 受体（FXR）是一种胆汁酸激活的核受体，协调控制胆汁酸生物合成和转运的基因的转录调节，从而成为胆汁酸稳态和肠肝循环的主要调节因子⁷⁶。最近一篇著名的科学出版物强调了胆汁酸过程参与肺动脉高压的发展⁷⁷。此外，FXR 的表达在肺中显著升高。

过氧化物酶体增殖物激活受体

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是配体激活的转录因子核受体超家族的关键组成部分，包括三种不同的亚型：PPARα、PPARβ/δ 和 PPARγ。PPAR 通常由同源配体的脂肪酸链激活，随后与 RXR 形成异二聚体，从而在转录调节中发挥作用⁸⁹。现有研究已阐明 PPARα 和 PPARγ 参与肺动脉高压的相关过程。

NR4A 亚家族核受体

NR4A 亚家族包括三种孤儿核受体：NUR77、NURR1 和 NOR1。早在 2006 年，就发现 NR4A 家族成员在葡萄糖代谢的转录调节中起重要作用 [101]。随后的研究也表明，NR4A 家族还可作为脂质稳态、血管重塑和心肌重塑的关键转录调节因子^102,103。

在三种 NR4A 家族核受体中，NUR77 已受到广泛关注。

核受体在肺动脉高压中的靶向治疗潜力

在上述讨论的 16 种核受体中，目前可以确定参与调节肺动脉高压进程的核受体是 MR、GR、ER、PR、THR、VDR、RAR、FXR、LXR、PPARα、PPARγ 和 NUR77。然而，结合当前的机制研究及其在调节肺动脉高压中的具体作用，可能只有 MR、VDR、FXR、PPARγ 和 NUR77 这五种核受体在治疗方面具有更大的潜力。

挑战与前景

尽管过去几十年在肺动脉高压的发病机制和治疗策略研究方面取得了重大进展，但肺动脉高压的根本问题仍未解决，医学治疗的不断发展也未能为 PH 提供令人满意的治疗方法。因此，迫切需要开发新的更有效的 PH 靶向治疗策略。核受体构成了一个庞大的转录因子家族。

CRediT 作者贡献声明

DSJ、XY 和 HC 负责本综述的总体概念指导。TX 和 YL 撰写并修订了手稿。HC 和 XY 参与了修订和文献检索。所有作者都参与了编辑过程并批准了最终手稿。

利益冲突声明

本稿件的提交不存在利益冲突，且稿件已获得所有作者的出版批准。

致谢

由于篇幅限制，未能引用部分作者的论文，在此表示歉意。这项工作得到了湖北省自然科学基金（No.2022CFB250）的资助。

作者声明他们没有已知的可能影响本文所报道工作的竞争性财务利益或个人关系。