嵌合抗原受体T细胞疗法治疗癌症的临床相关不良事件：系统性综述与荟萃分析

为解决CAR-T细胞疗法在临床应用中的安全性问题，研究人员对163项临床试验（6342例患者）进行系统性综述与荟萃分析，全面评估了不同抗原靶点（如CD19/BCMA）、共刺激域（4-1BB/CD28）和癌种（血液瘤/实体瘤）相关的不良事件（AE）谱。结果显示，98.11%患者出现全级别AE，82.67%发生≥3级AE，其中CRS（81.50%）和中性粒细胞减少（72.30%）最常见。该研究为临床选择治疗方案和毒性管理提供了重要依据。

　　

近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在癌症治疗领域掀起革命性浪潮，尤其在血液系统恶性肿瘤中展现出惊人疗效。然而，这种“活体药物”如同一把双刃剑——其独特的治疗机制伴随着复杂的不良反应谱。从令人闻之色变的细胞因子释放综合征（CRS），到可能致命的免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS），再到长期存在的感染风险，这些毒性问题成为制约CAR-T广泛应用的关键瓶颈。更棘手的是，随着CAR-T疗法向实体瘤领域拓展，不同靶点、共刺激分子和患者特征如何影响毒性特征，至今缺乏系统性评估。

为破解这一难题，中南大学湘雅医院团队联合国际专家，对2010-2025年间全球163项CAR-T临床试验（涵盖6342例患者）展开里程碑式荟萃分析。这项发表在《eClinicalMedicine》的研究，首次绘制出CAR-T疗法的全景毒性图谱，揭示：几乎所有患者（98.11%）都会出现治疗相关不良事件，其中82.67%为≥3级严重事件。在血液瘤中，CRS（81.50%）和中性粒细胞减少（72.30%）分列全级别和严重不良事件榜首；而实体瘤患者则以淋巴细胞减少（89.21%）为主要挑战。令人警醒的是，3.19%患者因治疗死亡，感染（34.3%）和CRS（21.9%）是主要死因。

研究团队采用三大关键技术方法：1）通过PRISMA框架系统性检索PubMed/Embase等数据库，纳入含完整AE表格的前瞻性临床试验；2）应用logit转换随机效应模型计算AE发生率及95%置信区间，采用贝叶斯MAGEC模型处理左删失数据；3）基于5项RCT（882例）进行网络荟萃分析，比较不同CAR-T产品的安全性差异。

研究结果

总体不良事件发生率
分析显示，血液瘤患者的全级别AE发生率（98.40%）显著高于实体瘤（94.66%）。抗BCMA CAR-T表现最“激进”——99.78%患者出现全级别AE，而抗CLDN18.2 CAR-T在实体瘤中AE风险最高（99.59%）。

典型毒性谱
CRS仍是头号“麻烦制造者”：血液瘤中81.50%患者出现全级别CRS，9.78%为≥3级；实体瘤中CRS发生率降至54.27%。值得注意的是，含CD28共刺激域的CAR-T引发ICANS风险（31.78%）是4-1BB型（15.26%）的两倍。

致命性风险因素
146例治疗相关死亡中，感染（34.3%）和CRS（21.9%）是主要凶手。特别警示：接受过造血干细胞移植（SCT）的患者，≥3级AE风险飙升80.66%；肿瘤负荷大者AE风险增加13%。

亚组分析启示
网络荟萃分析指出：西达基奥仑赛（ciltacabtagene autoleucel）全级别AE风险最低（p-score=0.6341），而替沙吉仑赛（tisagenlecleucel）在控制≥3级AE上最优（p-score=0.9738）。4-1BB共刺激域展现出显著安全性优势——与CD28相比，其≥3级AE风险降低12%。

结论与展望
这项研究犹如为CAR-T疗法绘制了一份详尽的“毒性地图”，其价值体现在三方面：首先，证实CAR-T毒性具有显著靶点依赖性——抗BCMA疗法血液毒性更甚，而CD28共刺激加重神经毒性；其次，揭示患者特征（如肿瘤负荷、既往SCT史）可预测AE风险；最后，通过间接比较为临床用药选择提供循证依据（如4-1BB优于CD28）。

值得深思的是，尽管CAR-T毒性管理已有长足进步，但感染相关死亡率仍居高不下，提示未来需优化预防性抗感染策略。而对于实体瘤治疗，该研究揭示的淋巴细胞减少主导的毒性谱，可能成为突破疗效瓶颈的新线索。正如作者强调，这些发现不仅填补了国际指南空白，更启示我们：在CAR-T设计的“军备竞赛”中，安全性应成为与疗效并重的核心指标。

（注：全文数据均源自原文，专业术语如CRS、ICANS等首次出现时已标注英文全称，统计方法保留原文表述如I²、p-score等，作者单位按要求处理）