APOE等位基因与全表型关联研究揭示跨人群和性别的疾病风险差异

研究人员针对APOE基因变异在心血管和神经退行性疾病中的多效性作用，利用"All of Us"计划181,880名多族裔参与者的数据开展大规模表型组关联研究(PheWAS)。通过分析APOE ε2/ε3/ε4等位基因与2318个临床表型的关联，不仅验证了APOE与高脂血症(OR 1.15, P=1.8×10?129)和阿尔茨海默病(OR 1.55, P=5×10?19)的强相关性，还首次发现非炎性外阴疾病风险降低(OR 0.89)等性别特异性关联，以及拉丁裔人群中房室传导阻滞(OR 1.74)的独特关联。该研究为精准医学提供了跨人群的APOE风险图谱。

　　

在人类基因组研究的浩瀚星空中，APOE基因犹如一颗特殊的恒星，其ε2、ε3和ε4等位基因的变异与阿尔茨海默病(AD)风险密切关联，被称为"阿尔茨海默病的首要遗传风险因子"。然而，这颗恒星的光芒长期只照亮了欧洲裔人群——既往绝大多数APOE研究都基于欧洲血统样本，导致我们对其他人群的疾病风险认知存在巨大空白。更棘手的是，APOE作为多效性基因，除影响神经退行性疾病外，还与脂质代谢、心血管疾病等复杂表型相关，但不同性别和族裔间的效应差异始终未能系统阐明。

正是这些知识鸿沟，促使All of Us研究计划的研究人员开展这项开创性工作。他们利用这个美国最大的多样化生物医学数据库，对181,880名涵盖7个祖先群体（非洲裔、拉丁裔、东亚裔等）的参与者进行全表型扫描，通过短读长全基因组测序(srWGS)确定APOE基因型，并关联电子健康记录(EHR)中的2318个临床表型。这项发表在《eBioMedicine》的研究，不仅重现了经典关联，更揭示了跨人群的异质性风险模式。

研究团队采用了几项关键技术：基于OMOP通用数据模型的EHR表型提取、PheWAS工具包(PheTK)的表型关联分析、调整社会健康决定因素(SDOH)的敏感性分析，以及针对不同祖先群体和性别的分层分析。特别值得注意的是，研究通过PLINK软件进行基因型质控，并采用Bonferroni校正解决多重检验问题（显著性阈值α=2.16×10^-5）。

在"结果"部分，研究呈现了丰富发现：

"整体队列分析"显示17个显著关联表型，涵盖5大疾病类别。最强劲的关联来自高脂血症（OR 1.15），而AD虽然病例数较少却展现出最大效应值（OR 1.55）。引人注目的是，脂肪肝疾病(FLD)和慢性肝病风险随APOE ε4剂量增加而降低，这一保护性效应在女性中尤为显著。

"性别分层分析"揭示女性特有的外阴非炎性疾病风险降低(OR 0.89)，而男性则表现出更多心血管关联。异质性检验证实高脂血症等代谢表型存在显著性别差异（交互作用P=4.77×10^-10）。

"祖先群体分析"中，欧洲裔人群显示出经典的AD风险模式（OR 1.67），而拉丁裔人群首次被发现与一度房室传导阻滞存在独特关联（OR 1.74）。非洲裔人群虽然APOE ε4频率最高(21.5%)，但AD风险增幅却低于欧洲裔，提示潜在的保护性遗传或环境因素。

"讨论"部分强调了三大突破：首先，这是迄今最全面的APOE多效性图谱，证实ε4等位基因对肝脏疾病可能具有保护作用；其次，首次在拉丁裔人群中发现APOE与心脏传导异常的关联，为精准医学提供新线索；最后，社会健康决定因素(SDOH)调整分析表明，教育程度和社区剥夺指数(SDI)独立影响痴呆风险，但未显著改变APOE的遗传效应。

这项研究的临床意义深远：一方面，医生在评估APOE ε4携带者时，需综合考虑其对脂质代谢、神经退行性和肝脏疾病的不同方向影响；另一方面，不同族裔的风险差异提示，现有的欧洲中心主义遗传风险评估模型可能需要重新校准。正如研究者指出，随着All of Us队列的持续扩大和随访延长，这些发现将得到进一步验证，为建立更具包容性的精准医学体系奠定基础。