综述：癌症治疗耐药性的阴影：揭示S-棕榈酰化的作用

这篇综述系统阐述了可逆性蛋白质翻译后修饰——S-棕榈酰化（S-palmitoylation）在癌症治疗耐药中的核心作用。通过分析蛋白质酰基转移酶（PATs）和酰基蛋白硫酯酶（APTs）调控的棕榈酰化动态平衡，揭示了该修饰通过影响RAS、EGFR、PD-1/PD-L1等关键靶点的膜定位、稳定性和信号转导，导致靶向治疗、免疫治疗、化疗等多重耐药机制。文章特别强调了靶向棕榈酰化酶（如ZDHHC家族）在逆转耐药中的治疗潜力。

　　

S-棕榈酰化：癌症治疗耐药的新兴调控枢纽

Abstract
癌症治疗耐药性因其复杂机制成为临床重大挑战。S-棕榈酰化——这种将长链脂肪酸共价连接到半胱氨酸残基的可逆修饰，正成为调控癌症进展和治疗响应的关键开关。最新研究发现，该修饰通过动态调控致癌蛋白的膜锚定、蛋白稳定性和信号转导，在多重治疗耐药中发挥核心作用。

Introduction
治疗耐药是癌症治疗的主要障碍。尽管靶向治疗和免疫治疗取得突破，但耐药导致的复发仍难以避免。传统研究聚焦于基因突变和表观遗传改变，而近年发现蛋白质翻译后修饰（PTMs）在耐药中起关键作用。其中，S-棕榈酰化（又称S-酰化）因其独特的动态可逆特性备受关注。

这种修饰由含锌指结构的ZDHHC家族蛋白酰基转移酶（PATs）催化，被APT1/2、PPT1/2等硫酯酶逆转。瑞士棕榈数据库显示，人类超过6,000种蛋白质存在棕榈酰化修饰。典型案例如RAS蛋白需棕榈酰化才能锚定在质膜上激活下游信号；PD-L1通过该修饰逃避免疫检查点抑制剂的作用。

S-棕榈酰化与癌症
棕榈酰化通过三重机制驱动肿瘤恶性进展：激活致癌信号（如EGFR通路）、重塑肿瘤微环境（TME）、促进转移扩散。这些过程为治疗耐药埋下伏笔——例如棕榈酰化的PCSK9可通过激活PI3K/AKT通路导致肝癌对索拉非尼耐药。

靶向治疗耐药
• RAS信号轴：KRAS^G12C抑制剂的疗效受ZDHHC9介导的棕榈酰化调控
• EGFR通路：棕榈酰化缺陷导致EGFR内吞障碍，使肺癌对奥希替尼耐药
• 血管生成：VEGFR2棕榈酰化促进其膜定位，增强肿瘤血管逃逸

免疫治疗耐药
PD-1/PD-L1轴的棕榈酰化是免疫逃逸的关键开关。临床前研究表明，PPT1抑制剂可显著增强抗PD-1疗效。此外，棕榈酰化还调控T细胞受体（TCR）信号转导效率，影响CAR-T治疗效果。

化疗耐药
微管蛋白棕榈酰化改变紫杉醇结合位点；DNA修复酶PARP1的修饰增强其活性；而SLC7A11的棕榈酰化则通过维持谷胱甘肽合成导致铂类耐药。

放疗与内分泌治疗耐药
放疗抵抗与棕榈酰化调控的DNA损伤应答相关；而雌激素受体（ER）的膜定位依赖该修饰，这为克服内分泌治疗耐药提供了新靶点。

挑战与展望
当前面临三大挑战：1）棕榈酰化酶底物特异性机制不清；2）缺乏组织特异性抑制剂；3）动态检测技术受限。未来需开发新型质谱技术实现时空分辨的修饰组学分析，并探索PATs/APTs双靶点抑制策略。

结语
作为"分子开关"的S-棕榈酰化，其可逆性为克服癌症耐药提供了独特优势。随着PROTAC技术发展，靶向降解ZDHHC酶或将成为下一代抗癌药物研发的重要方向。