尿液金属暴露通过加速生物衰老介导代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）发生发展的机制研究

本研究针对环境重金属暴露与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的关联机制不明问题，通过分析美国国家健康与营养调查（NHANES）5205名成人数据，发现钡（Ba）、钼（Mo）、钴（Co）等金属与MASLD风险显著相关，并首次揭示生物衰老在金属-MASLD关联中的中介作用（介导比例达20.4%-59.7%），为环境暴露相关肝病防治提供新靶点。

　　

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球公共卫生挑战，其发病率高达25%-40%，与心血管疾病和肝癌风险显著相关。尽管已知环境重金属暴露可能参与MASLD发生，但具体机制仍不明确。与此同时，衰老作为MASLD的重要驱动因素，其与金属暴露的交互作用尚未被系统研究。

山东大学临床研究中心团队基于美国国家健康与营养调查（NHANES）1999-2018年数据，对5205名成年人开展横断面研究。通过检测尿液中钨（W）、镉（Cd）、钼（Mo）等10种金属浓度，结合加权分位数和回归（WQS）与贝叶斯核机器回归（BKMR）模型，首次揭示钴（Co）、钼（Mo）、钡（Ba）等金属的独立及混合暴露与MASLD风险呈正相关（OR_Co=1.41，OR_Mo=1.34）。更重要的是，研究创新性发现生物年龄和表型年龄可介导50%的镉（Cd）暴露效应及25.6%的混合金属效应，阐明衰老加速是金属致肝损伤的关键通路。该成果发表于《Ecotoxicology and Environmental Safety》，为环境相关性肝病提供了可干预的衰老靶点。

关键技术方法包括：1）基于NHANES多周期队列（n=5205）的横断面设计；2）电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）检测10种尿金属浓度；3）Klemera-Doubal算法计算生物年龄；4）加权分位数和回归（WQS）评估混合金属效应；5）贝叶斯核机器回归（BKMR）分析非线性关联；6）多重中介模型量化衰老介导比例。

【研究结果】

1. 参与者特征：MASLD组（n=2307）生物年龄（54.67±18.38岁）显著高于非MASLD组（46.84±20.66岁，P<0.001），且糖尿病、高血压患病率更高。

2. 金属-MASLD关联：最高四分位（Q4）钴暴露者MASLD风险增加41%（95%CI：1.10-1.82），钼、钡风险增幅分别为34%和75%。WQS模型显示混合金属效应权重前三位为钼（41.2%）、钡（36.6%）、铀（U，14.9%）。

3. 金属-衰老关联：镉（Cd）、铅（Pb）暴露使生物年龄增加3.39岁（95%CI：2.47-4.32），而钡（Ba）暴露呈现保护效应（β=-1.2岁，P<0.05）。

4. 衰老介导效应：生物年龄对钴（Co）-MASLD关联的介导比例达15.3%，表型年龄对铀（U）效应的介导比例高达50%。混合金属暴露中，25.6%风险通过表型年龄途径实现。

【结论与意义】
该研究首次建立重金属暴露-生物衰老-MASLD的级联关联：1）确认钴（Co）为新型MASLD风险因子；2）揭示衰老加速是金属肝毒性的核心机制；3）提出"环境暴露-衰老时钟-代谢疾病"的干预新策略。局限性包括FLI/US-FLI替代诊断标准可能存在的偏倚，未来需结合影像/病理验证。研究成果为制定基于衰老调控的环境性肝病防治方案提供了关键证据链。