微塑料与镉协同调控肝毒性分子网络：从非酒精性脂肪肝到肿瘤发生的整合机制研究

为解析环境污染物微塑料(MPs)与镉(Cd)协同诱导肝损伤的分子机制，研究人员通过整合CTD和Genecards数据库分析结合体内外实验，首次构建了从非酒精性脂肪肝(NAFLD)到肝癌(HCC)的分子调控网络，发现Cd通过激活ECM相关基因(COL3A1/ITGB5)驱动纤维化，而MPs主要调控细胞死亡基因(BAX/CASP8)，联合暴露则加速炎症-癌症转化进程。该研究为环境污染物风险评估提供了新型AOP框架，发表于《Ecotoxicology and Environmental Safety》。

　　

在塑料污染日益严重的今天，直径小于5毫米的微塑料(MPs)已成为全球性环境问题。这些看似微小的颗粒不仅本身具有毒性，更令人担忧的是它们像"特洛伊木马"一样，能吸附重金属等有害物质。其中，镉(Cd)作为1类致癌物，与MPs在海鲜、农产品中常共同存在。肝脏作为两者的主要靶器官，长期暴露可能导致从脂肪变性、纤维化到肝癌的恶性进展。然而，传统动物实验周期长、成本高，且MPs与Cd协同作用的分子机制尚不明确，这给环境健康风险评估带来了巨大挑战。

针对这一科学难题，国内某研究机构团队创新性地采用"数据库挖掘+实验验证"策略，通过比较毒理基因组学数据库(CTD)和Genecards筛选关键基因，结合GO/KEGG通路分析，构建了从NAFLD到HCC的分子网络。研究选用BALB/c小鼠进行12周暴露实验（分对照组、MPs组、Cd组及联合暴露组），通过qPCR检测SOD1、CASP8等基因表达，结合H&E染色、Masson染色等技术评估肝损伤。体外实验采用HepG2和AML12细胞系，通过CCK-8和划痕实验分析细胞增殖迁移能力。最终整合数据构建了新型不良结局路径(AOP)框架。

研究结果

3.1 基因与通路分析
通过CTD筛选出MPs相关138个基因和Cd相关263个基因，分层分析显示：Cd特异性富集于ECM组织(COL3A1/MMP2)和细胞增殖通路，驱动肝硬化；MPs则激活细胞死亡通路(BAX/RIPK3)，引发NAFLD。联合暴露时，ECM相关基因与凋亡通路协同作用，出现"1+1>2"的毒性效应。

3.2 关键基因整合分析
蛋白互作网络揭示TNF贯穿全程病理过程。Cd通过上调III型胶原(COL3A1)和整合素(ITGB5)促进纤维化；MPs则通过坏死性凋亡基因RIPK3触发炎症。联合暴露时，BIRC3等基因显著激活，形成"死亡-纤维化-增殖"恶性循环。

3.3 体内外验证实验
小鼠实验显示联合暴露组炎症浸润最严重，胶原沉积增加3.2倍。TUNEL染色证实MPs主要诱导细胞死亡，而Cd驱动纤维化。qPCR显示联合暴露组SOD1、CASP8表达量分别为对照组的4.7倍和3.1倍。体外实验发现Cd使HepG2迁移率提升58%，却抑制正常肝细胞AML12功能。

3.4 AOP网络构建
基于证据权重，研究提出创新性AOP框架：COL3A1信号(MIE)→ECM重构(KE1)→细胞死亡(KE2-4)→炎症激活(KE5)→增殖增加(KE6)，最终导致肝纤维化和肝癌(AO)。其中ECM调控被首次确立为Cd毒性的关键起始事件。

结论与意义
该研究首次阐明MPs与Cd通过差异机制协同加速"炎症-癌症"转化：MPs如同"细胞杀手"诱发死亡，Cd则是"纤维化推手"破坏ECM稳态，而联合暴露则像"加速器"促使病程恶化。创新性构建的AOP框架不仅为环境污染物风险评估提供新范式，更与FDA倡导的"非动物测试替代方法(NAMs)"战略高度契合。未来可通过该模型预测其他复合污染物的健康风险，为制定环境标准提供理论依据。论文通讯作者Wei Mu团队强调，这项研究揭示了日常塑料制品与重金属的"隐形联盟"对肝脏的危害，警示公众减少一次性塑料使用，同时为开发靶向ECM的抗纤维化药物提供了新思路。