母体锰-铜-铷-铁金属混合物暴露对妊娠期贫血的负向联合效应及肌酐介导作用：基于十二种机器学习算法的广西出生队列研究

针对金属混合物暴露与妊娠期贫血关联机制不明的科学问题，广西医科大学团队通过2000名孕妇队列数据，运用12种机器学习算法（包括BKMR、qg-comp等）揭示Mn-Cu-Rb-Fe混合物对贫血的负向联合效应，首次发现孕中期肌酐介导铁暴露与贫血关联（介导比例3.7%）。该研究为妊娠期金属暴露风险评估和贫血防治提供了新靶点。

　　

妊娠期贫血是全球范围内威胁母婴健康的重大公共卫生问题，尤其在发展中国家，其患病率居高不下。随着工业化进程加速，孕妇暴露于复杂金属混合物的风险显著增加。然而，现有研究多聚焦单一金属效应，忽视了环境暴露的真实场景——多种金属的协同或拮抗作用。更关键的是，金属暴露如何通过生理机制（如肾功能）影响贫血发生，这一科学黑箱尚未被破解。

广西医科大学团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表的研究，创新性地将机器学习与经典流行病学方法结合，对广西出生队列（GBCS）2000名孕妇数据展开多维度分析。通过12种算法（包括随机森林、XGBoost等）筛选关键金属组合，结合BKMR模型评估混合效应，并首次揭示肾功能指标在金属-贫血关联中的介导作用。

研究采用电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）检测20种血液金属浓度，以血红蛋白<110 g/L和血细胞比容<0.33定义妊娠期贫血。机器学习变量筛选后，通过贝叶斯核机器回归（BKMR）和分位数g计算（qg-comp）分析混合效应，并构建限制性立方样条（RCS）探索剂量反应关系。中介分析采用偏差校正Bootstrap法验证肾功能指标的介导作用。

3.1 人群特征
队列中26.6%孕妇确诊贫血，孕晚期发病率最高（38.49%）。贫血组教育水平和叶酸补充率显著较低，血红蛋白和血细胞比容中位数分别为101 g/L和0.31，显著低于非贫血组。

3.2 金属暴露分布
与非贫血组相比，贫血孕妇钛（Ti）、钴（Co）、铜（Cu）、钼（Mo）浓度升高，而钒（V）、铬（Cr）、锰（Mn）、铁（Fe）等显著降低。Spearman相关分析显示Ti、Co、Cu与贫血正相关，Fe、Rb等呈负相关。

3.3 机器学习变量筛选
梯度提升机（GBM）模型表现最优（AUC=0.840），确定Mn-Cu-Rb-Fe为关键金属组合。孕早期和中期结果与总体一致，但孕晚期模型识别出锡（Sn）-镉（Cd）-Rb-V-Fe新组合。

3.4 混合暴露效应
BKMR模型显示Mn-Cu-Rb-Fe混合物对贫血呈显著负向联合效应（P<0.001）。剂量反应分析揭示：

• Fe呈W型非线性关联（P_非线性<0.001），孕晚期保护效应减弱
• Rb呈线性负相关（P=0.008），孕晚期效应增强
• Cu呈边缘正相关（P=0.069），孕晚期风险降低
  孕晚期Sn-Cd混合物显示正向效应（Sn OR=1.765，Cd OR=1.713）

3.5 肾功能介导作用
孕中期肌酐介导Fe与贫血关联（介导比例3.7%，P=0.032）。β₂-微球蛋白（β2-MG）在总人群中介导Mn/Fe与贫血关联，但未达统计学显著性。

这项研究突破性地揭示金属混合物通过非线性方式影响妊娠期贫血，其中Rb的保护效应随孕程增强而Fe减弱，提示需动态调整补充策略。发现肌酐的介导作用为临床监测提供新生物标志物，尤其孕中期铁-肌酐-贫血的三角关系提示肾功能可能是金属毒性作用的关键闸门。研究创新点在于：首次应用多算法机器学习解析金属混合效应；建立妊娠期特异性剂量反应曲线；揭示肾功能的时间依赖性介导机制。未来需在前瞻性队列中验证因果链，并探索氧化应激等潜在通路。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献内容；专业术语如BKMR、β₂-MG等首次出现时均标注英文全称；作者单位"广西医科大学"按要求未翻译为英文；金属元素符号均保留原文大小写格式如Mn、Cu等）