BPA替代物对人类免疫细胞的免疫调节作用：基于体外模型的机制研究

推荐：本研究针对双酚A(BPA)替代物的免疫毒性数据缺失问题，通过计算机模拟(Endocrine Disruptome)和体外实验(THP-1巨噬细胞、Jurkat T细胞和LCLs)评估了12种化合物的免疫调节效应。研究发现BPG、BPPH等替代物在纳摩尔浓度下显著促进促炎因子(IL-1β/IL-6)释放，微摩尔范围则抑制免疫反应，且细胞毒性与其亲脂性(logP)显著相关(R2=0.9185)。首次证实Pergafast201和BTUM的免疫调节活性，为评估新型塑料添加剂的安全性提供了重要依据。

　　

随着塑料制品在日常生活中的广泛应用，双酚A(BPA)及其替代物的安全性问题日益受到关注。由于BPA已被证实具有内分泌干扰和免疫毒性，各国相继出台限制政策，促使工业界开发了数十种结构类似物（如BPF、BPS）或全新化合物（如BTUM、PF201）。然而这些"安全替代品"的免疫效应仍属未知，特别是对巨噬细胞、T细胞和B细胞等免疫关键细胞的影响缺乏系统评估。更令人担忧的是，部分替代物已在婴儿配方奶粉、热敏纸等产品中检出，且人体生物监测数据显示BPAP、BPZ等化合物在人群中的暴露水平呈上升趋势。

为填补这一知识空白，来自斯洛文尼亚的研究团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表研究，通过计算机辅助筛选结合体外实验，首次系统评估了25种BPA替代物中12种高潜力化合物的免疫调节作用。研究采用Endocrine Disruptome预测核受体结合活性，通过THP-1来源巨噬细胞、Jurkat T细胞和淋巴母细胞系(LCLs)模型，检测了化合物对细胞代谢活性（Resazurin法）、细胞因子释放（CBA和ELISA）及NF-κB/AP-1信号通路（RamosBlue报告系统）的影响，并利用AICpred和分子对接预测TLR4-MyD88抑制和MHC-I结合能力。

3.1 计算机模拟筛选
通过Endocrine Disruptome对26种化合物进行核受体结合预测，发现BPG、BPS-MAE等5种化合物具有最高结合潜力。综合排名显示，BPG对糖皮质激素受体(GR)和甲状腺受体(TRβ)的亲和力突出，BPPH则能同时激动和拮抗GR。值得注意的是，BTUM和PF201虽结构迥异于传统双酚，但仍预测可干扰多种核受体功能。

3.2 代谢活性影响
细胞毒性测试揭示BPA的IC₅₀为99-182 μM，而BPG、BPPH等替代物的毒性强5-10倍。关键发现是细胞毒性与logP值呈高度相关（R²=0.9185），如logP达6.91的BPPH表现出最强细胞毒性（IC₅₀=17.5-30.6 μM）。但分子量较大的BTUM和PF201偏离此规律，提示其可能通过不同机制发挥作用。

3.3 细胞因子调节
在THP-1巨噬细胞中，10 nM BPE和TCBPA使IL-1β分泌增加40-70%，而10 μM BPG则抑制74%。Jurkat T细胞实验显示BPPH对IL-2分泌的抑制最强（IC₅₀=2.5 μM）。LCLs模型中，BPAP在10 nM即显著升高IL-2(1.18倍)，但10 μM时多数化合物抑制IL-6和TNFα。这种"低浓度激活、高浓度抑制"的双相效应是内分泌干扰物的典型特征。

3.4 作用机制解析
NF-κB/AP-1报告系统证实BPAP、BPG在100 nM时激活该通路1.3-1.5倍，而10 μM时被抑制40-45%。计算机预测显示除BPA和TCBPA外，所有化合物均为TLR4-MyD88抑制剂。分子对接还发现BTUM对MHC-I的结合亲和力最高（对接得分-9.25），可能干扰抗原呈递过程。

该研究首次证实：1）BPA替代物普遍具有免疫调节活性，且部分化合物（如BPG、BPPH）的效应强于BPA本身；2）免疫调节呈现明显的浓度依赖性，环境相关浓度（nM级）多促进炎症，而μM级则抑制免疫反应；3）化合物亲脂性是预测其细胞毒性的关键指标，但免疫调节活性还涉及核受体非依赖途径。这些发现为监管机构评估新型塑料添加剂的风险提供了科学依据，提示当前"以结构类似物简单替代BPA"的策略可能带来新的健康隐患。特别值得关注的是，已在婴儿用品中检出的BPG、BPPH等化合物，其免疫干扰效应与内分泌干扰潜力并存，亟需开展更全面的安全评估。