LIN28B表达下调与少精子症患者精子成熟度及青春期启动相关遗传变异的关联研究

本研究针对男性不育症中少精子症的分子机制展开，通过分析LIN28B/let-7轴在精子中的表达模式及其与青春期启动相关SNPs的关联，揭示了LIN28B在精子发生和睾酮合成中的调控作用。研究发现，少精子症患者精子中LIN28B转录本显著下调，而let-7c-5p表达升高，且rs395962_T等位基因与LIN28B低表达相关。此外，rs7759938_C等SNPs与总睾酮水平呈正相关。该研究为理解青春期发育与成年睾丸功能的遗传关联提供了新视角，对男性不育的机制研究和临床干预具有重要价值。

　　

男性不育是一个全球性的健康问题，其中少精子症是常见原因之一。然而，约80%的少精子症病例病因不明，被称为特发性少精子症。近年来，越来越多的证据表明，青春期启动时间与成年后的精子质量存在关联，但其中的分子机制尚不清楚。LIN28B作为一种RNA结合蛋白，在发育时序调控和干细胞自我更新中发挥关键作用。有趣的是，全基因组关联研究(GWAS)已发现LIN28B基因的单核苷酸多态性(SNP)与青春期启动时间密切相关。这提示LIN28B可能是连接青春期发育和成年睾丸功能的重要分子。

为了解决这一问题，来自智利大学的研究团队开展了一项病例对照研究，探讨LIN28B/let-7轴在少精子症患者精子中的表达特征及其与青春期相关遗传变异的关联。该研究发表在《Endocrine Connections》杂志上，为理解男性不育的分子机制提供了新见解。

研究人员采用了多项关键技术方法：收集了111例少精子症患者和258例正常精子浓度男性的精液样本进行病例对照研究；通过密度梯度离心纯化精子；采用Trizol法和亲和柱联合提取精子RNA；使用qRT-PCR技术定量LIN28B转录本和let-7a/let-7c miRNA表达水平；对5个LIN28B SNPs(rs7759938、rs395962、rs314268、rs314277和rs314280)进行基因分型；检测血清生殖激素水平；利用GTEx数据库进行eQTL分析。

研究结果部分：

在研究对象方面，研究纳入了369名男性，其中111例为少精子症患者(精子浓度<15×10⁶/mL)，258例为正常精子浓度的对照。与对照组相比，少精子症患者表现出显著降低的精子浓度、总精子数、前向运动精子百分比和正常形态精子比例，同时血清FSH和LH水平升高，睾酮/LH比值降低。

在LIN28B/let-7表达分析方面，研究发现少精子症患者精子中LIN28B转录本丰度显著降低，而let-7c-5p表达升高。LIN28B mRNA水平与精子浓度和总精子数呈正相关。此外，LIN28B与let-7c-5p表达呈显著负相关，支持了LIN28B对let-7家族的负调控作用。

在遗传变异分析方面，研究发现rs395962_T等位基因与少精子症患者精子中LIN28B转录本的低表达相关。GTEx数据库分析证实，rs395962及其他研究SNPs与睾丸组织中LIN28B mRNA水平相关。值得注意的是，rs7759938_C、rs314280_A和rs314277_A等位基因与少精子症患者的总睾酮水平呈正相关。

在讨论和结论部分，研究指出LIN28B可能在未分化精原细胞的增殖中发挥驱动作用，其表达下调可能导致精子发生障碍。同时，LIN28B可能通过调节睾酮合成途径影响睾丸功能。这些发现为理解青春期发育与成年睾丸功能的遗传关联提供了新视角。

该研究的创新性在于首次揭示了LIN28B/let-7轴在人类精子中的表达特征及其与少精子症的关联，并证实了青春期相关遗传变异对成年睾丸功能的影响。这些发现不仅为男性不育的机制研究提供了新思路，也为开发新的诊断标志物和治疗靶点奠定了基础。未来研究可以进一步探讨LIN28B在精子发生不同阶段的具体作用机制，以及其与下丘脑-垂体-性腺轴的交互作用。