混合暴露与精液参数关联评估：基于多种统计模型的化学标志物交互作用研究

推荐：本研究针对环境内分泌干扰物(EDCs)对男性生育力的复合影响，采用ExWAS、DSA、BKMR和NLinteraction四种混合暴露模型，分析了24种化学标志物(包括BPA、邻苯二甲酸酯代谢物等)与精液参数的关联。发现汞(Hg)与精液质量呈正相关，而三氯生呈负相关，并首次报道了丁基对羟基苯甲酸酯与三氯生的潜在交互作用，为环境暴露与男性生殖健康研究提供了方法学示范。

　　

男性生育力下降已成为全球公共卫生问题，过去40年间人类精子数量以每年1.4%的速度递减，这种"无声的危机"背后，环境内分泌干扰物(EDCs)的暴露被认为是重要推手。从食品包装中的双酚A(BPA)到个人护理品中的对羟基苯甲酸酯(Parabens)，这些化学物质通过干扰激素通路、诱导氧化应激等机制损害生殖功能。然而现有研究多聚焦单一化学物，忽视了现实生活中的混合暴露场景，更缺乏对化学物间交互作用的深入探讨。

美国哈佛大学陈曾熙公共卫生学院联合麻省总医院生殖中心的研究团队，基于环境与生殖健康(EARTH)队列2005-2019年间420名生育门诊男性的数据，创新性地整合了暴露组学(ExWAS)、机器学习(DSA)和贝叶斯统计(BKMR/NLinteraction)方法，系统评估了24种尿源性化学标志物(含17种邻苯二甲酸酯代谢物、4种对羟基苯甲酸酯、BPA、三氯生)和头发汞(Hg)与精液参数的关联。这项发表于《Environment International》的研究揭示了化学混合物对男性生殖功能的复杂影响。

研究采用四大关键技术：1) 暴露组关联分析(ExWAS)进行单暴露筛选；2) 删除/替换/添加算法(DSA)实现变量选择；3) 贝叶斯核机器回归(BKMR)评估整体混合物效应；4) 非线性交互模型(NLinteraction)检测化学物间交互作用。所有模型均调整年龄、BMI、教育程度等协变量，并通过多重插补处理缺失数据。

研究结果

3.1 人群特征
420名男性(中位年龄36.4岁)提供917份精液样本。精液参数平均值：精子浓度64±72 mill/mL，正常形态6.3±3.7%，这与全球生育力下降趋势形成对比。头发汞中位浓度625.1 ppm，显著高于一般人群，反映研究对象的海产品摄入特征。

3.2 单暴露关联
ExWAS显示每增加1个对数单位的汞暴露，精子浓度升高0.10 mill/mL，而三氯生使正常形态率降低0.19%。DSA模型进一步验证：汞与精子计数(β=0.10 mill)、浓度(β=0.14 mill/mL)和形态(β=0.30%)均呈正相关，邻苯二甲酸单丁酯(MnBP)与浓度正相关但单异丁酯(MiBP)呈负相关，提示同类化学物可能具有拮抗效应。

3.3 混合效应
BKMR分析显示，当所有化学物从第10百分位升至第90百分位时，混合物整体使精子形态降低1.42%，这种效应主要驱动力来自汞的正面影响与三氯生负面作用的叠加。值得注意的是，混合物对精液体积的负向关联(-0.26 mL)在所有模型中保持一致。

3.4 交互作用
NLinteraction检测到三氯生与丁基对羟基苯甲酸酯对精子形态的交互作用(PIP=35.8%)，但线性模型验证未达显著性。这种"对抗性交互"暗示个人护理品成分可能通过竞争受体结合位点产生生物学拮抗。

3.5 敏感性分析
仅使用首次IVF周期数据时，MnBP与精子浓度的正关联更显著(β=0.14 mill/mL)，且出现汞-MnBP交互项(β=0.03)，提示暴露时序可能影响关联强度。

结论与意义
该研究通过多模型互证揭示了汞的"保护性效应"可能掩盖其他EDCs的生殖毒性，这种反直觉发现提示海产品中ω-3脂肪酸等营养成分可能中和汞的毒性。方法学上，研究证实BKMR在评估混合暴露时的独特优势，而交互作用检测需要更大样本支持。临床实践中，建议将三氯生纳入男性生育力风险评估指标，并对"化学物鸡尾酒效应"开展机制研究。

这项研究的创新性在于：首次在生育门诊人群中系统比较多种混合暴露分析方法；发现汞暴露与精液质量的J型关联；提出个人护理品成分间可能存在拮抗交互。未来研究应扩大化学物谱系，整合表观遗传等组学数据，并开发更高效的交互作用检测算法。正如作者强调："没有完美的混合暴露分析方法，但方法论的多样性本身就是一种科学性保证。"