肿瘤不可知论靶向治疗的真实世界证据：BRAF V600E突变、高肿瘤突变负荷（TMB-H）及RET融合的临床结局分析

本研究针对BRAF V600E突变、TMB-H（≥10 mut/Mb）和RET融合三类泛癌种靶点，通过回顾性分析10,893例实体瘤患者的NGS数据，证实基因组匹配治疗（GMT）较非GMT显著提升客观缓解率（ORR 55.6% vs 12.8%）和无进展生存期（mPFS 9.6 vs 3.7个月），为肿瘤不可知论治疗策略提供真实世界循证依据。

　　

在精准肿瘤学时代，靶向治疗正逐步突破传统器官分类的限制。随着FDA陆续批准BRAF/MEK抑制剂、PD-1单抗和RET抑制剂用于跨癌种的分子靶向治疗，临床面临三大核心问题：这些靶点在真实世界人群中的分布规律如何？基因组匹配治疗（GMT）的实际疗效是否与临床试验数据一致？不同癌种患者能否均等获益？来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究团队通过KISMET项目，首次系统评估了三大泛癌种靶点的流行病学特征及治疗结局，相关成果发表于《ESMO Open》。

研究采用回顾性队列设计，关键技术包括：1）基于CLIA认证的610基因panel和51基因RNA融合panel的NGS检测；2）针对10,893例晚期实体瘤患者的多维数据分析；3）采用RECIST 1.1/RANO/PERCIST^max混合标准评估疗效；4）通过PFS2/PFS1比值量化治疗获益。所有患者队列来自2020年2月至2022年5月间的临床样本。

研究结果

背景
研究团队提出"肿瘤不可知论"治疗策略需建立在分子流行病学基础上。通过创建KISMET项目，整合MD安德森癌症中心的临床基因组数据库，旨在解决靶向治疗在真实世界应用中的证据缺口。

患者与方法
研究纳入排除标准严格：排除血液肿瘤、多原发癌和黑色素瘤患者。主要终点包括ORR、mPFS和mOS，通过Kaplan-Meier法和Cox回归模型分析GMT（BRAF抑制剂、PD-1抑制剂、RET抑制剂）与非GMT疗效差异。

基因组变异频率
在10,158例BRAF检测患者中，V600E突变率为6.5%，其中甲状腺乳头状癌阳性率高达51.6%。TMB-H（≥10 mut/Mb）在2,369例中占11.2%，膀胱癌阳性率20.9%居首。RET融合在7,105例中仅0.6%，但非小细胞肺癌（NSCLC）占阳性病例的87.5%。

治疗响应
GMT组整体ORR达55.6%，显著高于非GMT组的12.8%（P<0.0001）。各靶点亚组分析显示：BRAF V600E组ORR 51% vs 17.6%（P=0.016）；TMB-H组57.6% vs 9.5%（P=0.004）；RET融合组75% vs 0%。值得注意的是，8例RET融合患者中3例达到完全缓解（CR）。

生存分析
联合队列显示GMT组mPFS延长近6个月（9.6 vs 3.7个月，P=0.001）。其中TMB-H组获益最显著（7.9 vs 3.7个月，P=0.04），BRAF组呈现趋势（9.2 vs 4.2个月，P=0.08）。RET抑制剂组mPFS达15个月，但因对照组仅1例未进行统计比较。

讨论与意义
该研究首次在真实世界验证了三大泛癌种靶点的临床价值：1）证实TMB-H患者接受免疫治疗的ORR（57.6%）显著高于KEYNOTE-158试验数据（29%），提示临床严格筛选可能提升疗效；2）发现BRAF V600E在甲状腺癌的高频率（22.3%）为拓展适应症提供依据；3）尽管RET融合罕见（0.6%），但75%的ORR凸显其治疗价值。

研究局限性包括样本选择偏倚（三级转诊中心患者）、NGS平台差异（TMB检测未覆盖全部肺癌样本）以及疗效评估标准不统一。但通过PFS2/PFS1比值分析，证实50%以上患者获得临床获益（比值≥1.3），为医保决策提供量化依据。

这项研究标志着肿瘤治疗从"器官中心论"向"基因中心论"转型的重要里程碑。研究团队建立的KISMET模型，为动态追踪FDA新批准泛癌种靶点的临床转化树立了范式。未来需开展前瞻性研究，探索生物标志物动态演变与治疗耐药的关系，推动精准医学向纵深发展。