乐伐替尼在真实世界中治疗晚期胸腺癌的疗效与安全性：一项多中心回顾性研究

本研究针对晚期胸腺癌(TC)二线治疗缺乏标准方案的临床难题，通过多中心回顾性分析评估了乐伐替尼(Lenvatinib)在真实世界中的疗效与安全性。研究纳入87例经治患者，客观缓解率(ORR)达30%，中位无进展生存期(PFS)10.2个月，安全性可控但84%患者需剂量调整。结果证实乐伐替尼对包括老年和并发症患者在内的广泛人群具有临床价值，为TC精准治疗提供重要循证依据。

　　

胸腺癌是一种罕见的胸部恶性肿瘤，年发病率仅为0.03-0.29/10万，但超过半数患者在确诊时已处于晚期阶段。这种疾病的治疗面临双重困境：一方面由于罕见性导致临床证据匮乏，另一方面现有治疗手段效果有限。尽管REMORA试验曾证实乐伐替尼对经治晚期胸腺癌患者具有38%的客观缓解率，但该研究纳入标准严格，83%患者出现≥3级不良事件，使得药物在真实世界复杂人群中的适用性存疑。

为填补这一临床证据空白，来自国内多家医疗中心的研究团队开展了一项大规模多中心回顾性研究，评估乐伐替尼在真实世界临床实践中的表现。这项发表在《ESMO Open》的研究，首次系统分析了乐伐替尼在包含老年患者和多种并发症人群中的疗效与安全性特征，为临床决策提供了重要参考。

研究采用多中心回顾性队列设计，纳入2021年3月至2022年10月期间31家日本医疗机构收治的107例患者，最终87例经治晚期胸腺癌患者纳入主要分析。通过电子病例报告表收集临床数据，采用RECIST 1.1标准评估肿瘤反应，使用Kaplan-Meier法分析生存结局。研究特别关注了REMORA试验合格性标准和年龄对疗效安全性的影响，并探索了相对剂量强度(RDI)与预后的关系。

【背景】
研究背景部分详细阐述了胸腺癌的治疗困境。目前针对该疾病的系统治疗证据主要来自小规模II期试验，涉及细胞毒药物、免疫检查点抑制剂(ICI)和分子靶向药物，但样本量均不足50例。乐伐替尼作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可同时阻断VEGF受体、PDGF-α、FGFRs等通路，在REMORA试验中显示出显著抗肿瘤活性，但安全性问题使其在指南中被标注警示。

【方法】
研究设计严格遵循ESMO真实世界证据报告规范。入组标准包括病理确诊的III-IV期TC患者，允许纳入胸腺神经内分泌肿瘤。主要终点是研究者评估的ORR，阈值设定为25%（基于舒尼替尼和S-1试验数据），预期值38%（参照REMORA结果）。通过Clopper-Pearson法计算置信区间，并预设了基于REMORA标准的亚组分析。

【结果】
在87例患者中（中位年龄64岁，64%男性），94%患者ECOG评分0-1分，59%符合REMORA入组标准。主要发现包括：

1. 疗效结果：ORR为30%（90%CI 21.3%-39.1%），未达主要终点；但疾病控制率(DCR)高达93%，中位PFS 10.2个月，与REMORA数据相当。
2. 安全性：84%患者需要剂量调整，22%因不良事件停药。高血压(75%)、蛋白尿(66%)和乏力(56%)最常见，≥3级AE发生率为64%。
3. 亚组分析：符合REMORA标准患者PFS显著更长（14.7 vs 7.7个月，P=0.03）；≥65岁患者AE发生率更高但疗效无显著差异。
4. 剂量强度：RDI≥100%组PFS显著优于低剂量组（17.9 vs 7.7个月，P=0.01）。

【讨论】
研究讨论部分提出了几个关键见解：首先，虽然ORR未达预期，但PFS和OS与REMORA试验相当，提示ORR可能不是评估TC药物的最佳终点。其次，尽管老年患者毒性增加，但疗效未受年龄显著影响，支持乐伐替尼在该人群的使用。值得注意的是，RDI与疗效的正相关关系再次被证实，强调标准剂量起始的重要性。

在临床转化方面，研究为乐伐替尼在新型治疗格局中的定位提供了依据。随着RELEVENT和MARBLE试验推动ICI/VEGF联合方案进入一线，乐伐替尼单药在后线治疗、特别是ICI经治患者中仍具重要价值。研究还发现乐伐替尼对神经内分泌亚型（占9%）也有一定活性，ORR达13%，拓展了其应用范围。

研究的局限性包括缺乏中央影像评估、日本人群为主的样本可能限制外推性等。但作为目前最大规模的TC靶向治疗真实世界研究，其发现为临床实践提供了重要指导，特别是对老年和并发症患者的用药决策具有直接参考价值。

这项研究最终得出结论：乐伐替尼在真实世界经治晚期胸腺癌患者中显示出具有临床意义的抗肿瘤活性和可控的安全性特征，支持其作为该类患者的重要治疗选择，包括传统临床试验代表性不足的特殊人群。