高体重指数对转移性三阴性乳腺癌患者sacituzumab govitecan疗效与安全性的影响：ASCENT研究分析

本研究针对肥胖对ADC药物疗效的影响这一临床空白，通过ASCENT试验的ad hoc分析，首次证实sacituzumab govitecan(SG)在不同BMI亚组（正常/超重/肥胖）中均显著改善mTNBC患者的PFS（HR 0.31-0.48）和OS（HR 0.45-0.54），ORR达24%-40%，虽肥胖组剂量调整更频繁（41%），但停药率保持低位（≤8%），为ADC的体重标准化给药提供重要循证依据。

　　

在全球肥胖率激增的背景下，体重指数(BMI)对癌症治疗的影响日益受到关注。尤其对于采用体重标准化给药的抗体药物偶联物(ADC)，肥胖是否会影响药物分布和疗效仍是未解之谜。转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)作为最具侵袭性的乳腺癌亚型，治疗选择有限，而新型ADC药物sacituzumab govitecan(SG)靶向Trop-2抗原的特性，使其在脂肪组织微环境中的行为更值得探究。这项发表在《ESMO Open》的研究，首次揭示了BMI与ADC药物疗效的关联性。

研究团队基于III期ASCENT试验(NCT02574455)开展ad hoc分析，纳入509例接受SG(10 mg/kg)或化疗的mTNBC患者，按基线BMI分为正常(18.5-<25 kg/m²)、超重(25-<30 kg/m²)和肥胖(≥30 kg/m²)亚组。采用独立中心评估的RECIST v1.1标准分析疗效，通过CTCAE v4.03评估安全性，并利用Kaplan-Meier法和Cox回归模型进行生存分析。

患者特征与处置
基线数据显示各组均衡，中位年龄52-56岁，中位既往治疗线数均为4。肥胖组平均BMI达35.7 kg/m²，黑人比例较高(19% vs 正常组7%)。

BMI亚组疗效
SG在所有BMI亚组均显示显著优势：

• PFS：肥胖组达5.9个月(HR 0.34, P<0.0001)，超重组4.6个月(HR 0.31)，均优于正常组4.2个月
• OS：肥胖组获益最显著(14.9个月，HR 0.45)，超重组10.8个月，均优于化疗组的6.2-8.7个月
• ORR呈现BMI正相关：肥胖组40%(95%CI 28%-52%)，显著高于化疗组2%

暴露与安全性
肥胖组表现出剂量-毒性平衡特征：

• 3级及以上TEAEs发生率77% vs 正常组68%，但停药率仅8%
• 剂量调整率随BMI升高：肥胖组44%(41%因AE)，中位相对剂量强度85%
• 中性粒细胞减少最常见(肥胖组58%)，但无相关停药病例

讨论与结论
这项开创性研究揭示了三个重要发现：首先，SG的疗效呈现"肥胖优势"，可能与其独特的可水解连接子介导的旁观者效应有关，在脂肪组织中仍能有效释放SN-38 payload。其次，体重标准化给药方案得到验证，尽管肥胖组暴露量因剂量调整降低15%，但疗效未受影响，支持现行剂量策略。最后，研究提出了"可管理的毒性谱"概念——通过主动剂量调整(中位首次调整时间1.8个月)，即使BMI≥30 kg/m²患者也能持续获益。

该研究为ADC药物在特殊人群中的应用树立了新范式，其临床意义在于：① 消除了对肥胖患者使用SG的顾虑；② 证实剂量调整不影响疗效，为个体化治疗提供依据；③ 提示未来ADC研发需纳入BMI作为分层因素。这些发现将直接影响临床实践，特别是对于占比达56%的高BMI mTNBC患者群体。