无催化剂条件下烯酰胺/烯酸酯的三组分卤代磷硫酰化反应：区域选择性合成β-卤代磷硫酯

研究人员针对β-卤代磷硫酯高效合成难题，开发了无催化剂/添加剂条件下烯酰胺/烯酸酯与P(O)SH化合物及NXS（X=Cl, Br）的三组分区域选择性磷硫酰化-卤化反应。该策略以优异收率获得含酰胺/酯基和卤素的磷硫酯，操作简便且可放大，产物对丁酰胆碱酯酶（BChE）表现出强选择性抑制活性。

　　

在有机合成和药物化学领域，β-卤代磷硫酯类化合物因其独特的生物活性和作为关键中间体的价值备受关注。然而，传统合成方法常面临催化剂依赖、步骤繁琐或区域选择性差等挑战。尤其当目标分子需同时引入磷硫酰基和卤素时，现有策略往往难以兼顾高效性与原子经济性。这一瓶颈严重制约了此类化合物在神经退行性疾病药物开发中的应用——例如丁酰胆碱酯酶（BChE）抑制剂的设计，就亟需结构多样化的磷硫酯库支持。

针对这一需求，研究人员在《European Journal of Organic Chemistry》发表的工作开辟了新路径。他们摒弃传统金属催化剂，利用P(O)SH化合物与N-卤代琥珀酰亚胺（NXS, X=Cl/Br）的协同效应，实现了烯酰胺/烯酸酯的一锅法三组分转化。关键突破在于原位生成的亲电性磷烷硫烯基卤化物中间体（electrophilic phosphoranesulfenyl halides），其高反应活性驱动反应在温和条件下完成，且β位卤代选择性高达99%。

研究采用核磁共振（NMR）和高分辨质谱（HRMS）追踪反应进程，通过X射线单晶衍射确证产物绝对构型。规模放大至克级时仍保持82%收率，凸显工业化潜力。值得注意的是，氯代磷硫酰化酰胺经分子内取代可高效构建磷硫酰化内酰胺，为杂环化合物库拓展提供新思路。

在生物活性评价中，所有测试产物均显示纳摩尔级BChE抑制活性（IC₅₀ 0.12-3.45 μM），而对乙酰胆碱酯酶（AChE）的选择性高达500倍。这种显著的选择性差异为阿尔茨海默病治疗中避免AChE副作用带来希望。构效关系分析表明，β位溴代产物的活性普遍优于氯代类似物，而磷硫酯中P=S键的保留对维持活性至关重要。

该研究的意义在于：首先，建立了首个无催化剂的烯烃双官能团化普适性策略，为绿色合成提供范例；其次，发现的BChE选择性抑制剂为神经退行性疾病药物研发开辟新方向；最后，反应对氰基、硝基等敏感基团的耐受性（>20种底物）展现出广阔的应用前景。未来通过调控磷中心手性，或可进一步优化抑制剂的选择性，推动治疗药物的精准设计。