纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗经治皮肤血管肉瘤的II期临床研究：AngioCheck研究结果与生物标志物探索

本研究针对皮肤血管肉瘤（cutaneous angiosarcoma）这一罕见侵袭性肿瘤的二线治疗困境，开展了首个前瞻性II期临床试验（AngioCheck），评估PD-1抑制剂纳武利尤单抗单药治疗的疗效与安全性。结果显示，经中心评估的客观缓解率（ORR）为13.0%，虽未达预设阈值，但TMB-high（肿瘤突变负荷）亚组疾病控制率（DCR）达57.1%，为免疫治疗在血管肉瘤中的精准应用提供了重要线索。

　　

皮肤血管肉瘤是一种高度恶性且治疗选择有限的罕见肿瘤，其五年生存率不足30%。尽管紫杉醇类药物作为一线治疗显示出一定疗效，但患者复发后往往面临无药可用的困境。更棘手的是，这类患者多为老年人，难以耐受高强度化疗。近年来，免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICI)在多种肿瘤中取得突破，但血管肉瘤的免疫治疗前景始终迷雾重重——既有案例报告显示个别患者获得长期缓解，又有临床试验提示整体响应率偏低。这种矛盾现象背后，是否隐藏着未被发现的生物标志物奥秘？

为解答这一难题，日本11家医疗机构联合开展了AngioCheck研究，这是首个专门针对经治皮肤血管肉瘤的前瞻性II期临床试验。研究采用纳武利尤单抗（Nivolumab）单药治疗方案，并创新性地结合1024基因panel的肿瘤突变负荷(Tumor Mutational Burden, TMB)分析。该成果发表于《European Journal of Cancer》，为这一"孤儿肿瘤"的精准治疗提供了关键数据。

研究采用的核心技术包括：1) 多中心单臂II期临床试验设计，纳入23例紫杉类经治患者；2) 基于RECIST 1.1标准的双盲影像评估（中心评估vs研究者评估）；3) 1024基因panel的NGS测序（NovaSeq 6000平台）进行TMB分析；4) 采用Clopper-Pearson法计算90%置信区间的统计建模。

【3.1 患者特征】
研究纳入23例中位年龄74岁的患者，91.3%为头颈部原发灶。值得注意的是，82.6%患者接受过放疗，这为后续分析放疗对免疫治疗的影响提供了独特队列。

【3.3 疗效结果】
中心评估的客观缓解率(ORR)为13.0%（3/23），距离预设成功阈值（需≥4例缓解）仅一步之遥——其中1例患者肿瘤缩小达34.7%，但因后续评估中仅差0.6%未达PR标准而被归类为疾病稳定(SD)。研究者评估的ORR（21.7%）与中心评估存在差异，凸显皮肤病灶测量挑战。中位总生存期(OS)为259天，优于历史对照数据。

【3.4 TMB分析】
在16例完成测序的患者中，44%为TMB-high。虽然TMB-high组疾病控制率(DCR)达57.1%（vs非TMB-high组33.3%），但未发现TMB与客观缓解的显著关联。这提示需要开发更复杂的预测模型，如结合PD-L1表达或肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)分析。

【3.5 安全性】
治疗相关严重不良事件(SAE)发生率为21.7%，主要为肾上腺功能不全（8.7%）和肝酶升高（4.3%），未出现预期外的安全信号。

讨论部分深刻揭示了三个关键发现：首先，放疗史可能塑造免疫抑制性微环境——19例接受过放疗的患者中，MDSCs（髓系来源抑制细胞）浸润可能削弱了ICI疗效。其次，时序治疗的重要性凸显，动物研究表明早期使用ICI比后线治疗更易突破免疫耐受。最后，联合策略展现曙光：ASCO会议报道的纳武利尤单抗+卡博替尼方案在皮肤亚型ORR达62%，提示抗血管生成药物可能通过血管正常化增强T细胞浸润。

这项研究虽然未能达到主要终点，但其价值犹如"黑暗中的灯塔"：一方面证实单药ICI在经治患者中疗效有限，及时阻止了盲目推广；另一方面通过TMB等生物标志物分析，为后续联合治疗研究指明方向。正如作者强调，未来研究应聚焦"放疗-免疫交互作用"的时空调控，并探索基于多组学的预测模型。这些发现不仅对血管肉瘤治疗具有指导意义，也为其他罕见肉瘤的免疫治疗研究提供了范式参考。