紫草素通过GABA能通路增强地西泮催眠效应及协同作用的机制研究：体内与计算机模拟证据

本研究针对传统催眠药物地西泮(DZP)治疗窗窄、副作用显著的问题，通过体内实验与计算机模拟揭示紫草素(SKN)通过GABAA受体结合(-8.9 kcal/mol高亲和力)显著延长硫喷妥钠诱导的睡眠时长(p<0.05)，SKN-10+DZP-2组合展现最强协同效应，为开发新型天然催眠组合疗法提供理论依据。

　　

在现代社会，失眠已成为困扰全球10%-30%人口的公共卫生难题，尤其影响50%老年人群。传统苯二氮?类药物如地西泮(DZP)虽能通过变构调节GABA_A受体增强氯离子通道开放来改善睡眠，但存在治疗窗窄、呼吸抑制等风险。天然产物因其多靶点、低毒性的特点成为研究热点，紫草素(SKN)作为从紫草中提取的萘醌类化合物，既往研究已证实其具有神经保护、抗炎等多重活性，但其调节睡眠的机制尚不明确。

为探究紫草素的催眠特性及与地西泮的协同作用机制，研究人员开展了一项整合体内外实验与计算机模拟的研究。该团队通过硫喷妥钠诱导的小鼠睡眠模型发现，紫草素单用(10/20 mg/kg)可显著缩短睡眠潜伏期并延长睡眠时长(p<0.05)，其中10 mg/kg紫草素与2 mg/kg地西泮联用组展现出最强协同效应。分子对接显示紫草素对GABA_A受体的结合能(-8.9 kcal/mol)优于地西泮，急性毒性实验证实20 mg/kg剂量下无行为异常或死亡，提示其安全性。这项发表于《European Journal of Integrative Medicine》的研究，为开发基于天然产物的催眠组合疗法提供了新思路。

关键技术包括：1) 硫喷妥钠诱导的小鼠睡眠实验评估催眠效果；2) 分子对接模拟分析GABA_A受体结合特性；3) 急性毒性实验确定安全剂量范围。

【急性毒性研究】
20 mg/kg紫草素口服未引起小鼠行为异常或死亡，推算LD₅₀>1 g/kg，为后续实验提供安全剂量依据。

【硫喷妥钠睡眠测试】
SKN-10+DZP-2组合使睡眠持续时间延长至对照组的217%，潜伏期缩短64%，显著优于单用组(p<0.05)，呈现剂量依赖性协同效应。

【分子对接结果】
紫草素与GABA_A受体α亚基形成氢键和π-π堆积作用，结合能(-8.9 kcal/mol)较地西泮更具优势，提示其可能通过变构调节增强GABA能神经传递。

【讨论与结论】
该研究首次阐明紫草素通过GABA能通路发挥催眠作用的分子机制，其与地西泮的协同效应为开发低剂量联合方案、减少苯二氮?类药物副作用提供了实验依据。未来需开展长期毒性、临床前药效学及GABA_A受体亚型选择性研究，推动其向临床应用转化。作者团队特别致谢King Khalid University的科研资助(RGP.2/533/44)，声明无利益冲突，原始数据已公开于Zenodo平台(DOI:10.5281/zenodo.15237230)。