综述：从药物化学视角看ATR：现状与未来方向

（编辑推荐）本综述系统阐述ATR（Ataxia Telangiectasia and Rad3-related）激酶在DNA损伤应答（DDR）中的核心作用，聚焦其抑制剂（ATRis）基于"合成致死"机制的设计策略、结构-活性关系（SAR）及临床转化潜力，为靶向DDR通路的抗癌药物研发提供前瞻视角。

　　

Abstract
ATR作为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是调控DNA复制应激（RS）应答的核心元件。基于其与ATM等DDR通路成员的"合成致死"效应，ATR抑制剂（ATRis）通过增强放疗/化疗敏感性成为抗癌药物研发热点。目前15种ATRis进入临床试验，但疗效与安全性仍需优化。本文从蛋白结构、生物学功能到联合治疗机制展开多维度解析。

Introduction
基因组不稳定性源于持续RS和DDR通路缺陷。当复制叉遭遇DNA损伤、G1/S检查点丧失或转录-复制冲突时，ATR通过识别RPA包裹的单链DNA（ssDNA）激活，磷酸化CHK1引发细胞周期阻滞。值得注意的是，ATM缺陷型肿瘤对ATR抑制高度敏感，而正常细胞可通过ATM代偿存活——这一特性奠定了ATRis"合成致死"疗法的理论基础。

The structure studies of ATR
ATR作为2644个氨基酸构成的302 kDa大分子，其HEAT重复序列介导与ATRIP的相互作用，而FAT和FRB结构域分别维持激酶活性与mTOR信号串扰。尤其关键的是C端激酶结构域中特有的"gatekeeper"残基（如M2277），为设计高选择性抑制剂提供结构基础。

ATR’s function in DNA damage response
ATR-ATM通路协同调控DSBs修复：ATM主导HR修复，而ATR通过稳定停滞复制叉促进SSBs修复。当RS累积时，ATR-CHK1-WEE1级联反应触发S/G2期阻滞，该通路在肿瘤中罕见突变（<3%），使其成为广谱抗癌靶点。

ATR inhibition as a sensitizer to platinum and PARP inhibitors
临床前研究显示，ATRis可逆转PARP抑制剂（PARPis）耐药——通过抑制Polθ介导的微同源末端连接（MMEJ）或恢复HR缺陷状态。在铂类药物耐药模型中，ATRis通过阻断FANCD2磷酸化重新敏化肿瘤细胞。

ATR inhibitors in clinic
8种披露结构的临床ATRis可分为三类：氨基吡嗪类（Berzosertib）、吗啉类（Ceralasertib）和吡唑并嘧啶类（Tuvusertib）。其中Berzosertib与拓扑异构酶抑制剂联用在小细胞肺癌中展现协同效应，而Ceralasertib在ATM缺失型实体瘤中单药有效率显著。

The development ATR inhibitors/degraders
从早期非特异性抑制剂咖啡因到现代高选择性化合物（如AZD6738），ATRis研发面临激酶ATP结合口袋保守性挑战。新兴PROTAC技术通过降解ATR蛋白（如ATR-CC-599）展现出克服耐药潜力。

Conclusions and future perspectives
针对DDR缺陷肿瘤（如BRCA1/2突变），ATRis与PARPis/铂类的组合疗法前景广阔。未来需解决血脑屏障穿透、生物标志物筛选及心脏毒性等问题。值得关注的是，人工智能辅助的变构抑制剂设计或突破现有ATP竞争性抑制剂的局限性。

CRediT authorship contribution statement
作者团队来自河北科技大学药物化学课题组，第一作者李坤专注于WRN抑制剂研究，体现了我国在DDR靶向药物领域的持续探索。