综述：PSMA靶向治疗：从分子机制到去势抵抗性前列腺癌的临床突破

这篇综述系统阐述了前列腺特异性膜抗原（PSMA）在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）诊疗中的核心作用，重点剖析了PSMA靶向诊疗技术（如177Lu-PSMA-617放射配体疗法）的分子机制与临床突破，同时探讨了联合免疫治疗、放疗等策略的协同效应及当前挑战。

　　

PSMA：前列腺癌诊疗的革命性靶点

前列腺特异性膜抗原（PSMA）作为Ⅱ型跨膜糖蛋白，在恶性前列腺癌细胞中的表达量可达正常组织的100-1000倍。这种特异性过表达使其成为诊断和治疗的双重靶点，尤其在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段，PSMA的检测与靶向干预正深刻改变临床实践。

分子机制的多维解析

PSMA通过复杂的信号网络驱动肿瘤进展：

• 代谢重编程：其叶酸水解酶活性促进谷氨酸生成，为肿瘤提供能量支持
• 血管生成：通过VEGF信号通路激活，促进肿瘤血管网络形成
• 生存信号：与RACK1蛋白结合后，将β1整合素-IGF-1R信号从MAPK-ERK转向PI3K-AKT通路，增强细胞抗凋亡能力

值得注意的是，雄激素受体（AR）信号可正向调控PSMA表达，而ADT治疗会进一步上调PSMA水平，这种"治疗诱导的靶点增强"现象为后续靶向治疗创造了有利条件。

诊疗技术的临床突破

诊断领域：
⁶⁸Ga-PSMA PET/CT凭借85.4%的淋巴结转移检出率（传统CT仅43.2%），已成为高危前列腺癌一线分期工具。延迟扫描联合长轴视野技术可将病灶检出率提升至91%，显著改变30-50%患者的治疗方案。

治疗领域：

• 放射配体疗法：¹⁷⁷Lu-PSMA-617使mCRPC患者中位生存期延长4个月（15.3 vs 11.3个月），62.5%初治患者实现PSA下降≥50%
• α粒子疗法：²²⁵Ac-PSMA-617对PSMA低表达肿瘤仍显示82%抑制率
• 双特异性抗体：PSMAxCD3双抗在化疗耐药患者中诱导36%的部分缓解

联合治疗的协同效应

与免疫治疗联用：
PSMA靶向放疗释放的肿瘤抗原可激活CD8⁺T细胞，与PD-1抑制剂联用使小鼠生存期从32天延长至51.5天。临床观察到治疗后PD-L1表达上调，提示序贯治疗的潜在优势。

与传统疗法协同：
ADT可上调PSMA表达达10倍，而PSMA-PET引导的立体定向放疗（SBRT）使寡转移患者无进展生存期达11个月。纳米载体技术将恩杂鲁胺的肿瘤递送效率提升3倍，同时降低系统毒性。

挑战与未来方向

当前面临三大瓶颈：

1. 唾液腺毒性：放射性配体在唾液腺的生理蓄积导致顽固性口干
2. 靶点异质性：15-20%患者存在PSMA低表达病灶
3. 耐药机制：P-糖蛋白外排、DNA修复激活等导致继发耐药

突破性策略包括：

• 表观遗传调节剂（如HDAC抑制剂）使PSMA表达提升3.2倍
• 双靶点纳米颗粒同步递送铁死亡诱导剂
• 新型¹⁶¹Tb-PSMA同时发射β粒子和俄歇电子

从实验室到临床，PSMA靶向治疗正推动前列腺癌进入"诊疗一体化"新时代。随着17项关键临床试验的推进，针对不同疾病阶段的精准干预策略将进一步完善，为CRPC患者带来更长的生存获益和更好的生活质量。