综述：口腔鳞状细胞癌药物再处理中分子信号传导的探索

这篇综述系统探讨了药物重定位（Drug Repurposing）策略在口腔鳞状细胞癌（OSCC）治疗中的应用潜力，聚焦于靶向PI3K/AKT、NF-κB等关键通路的老药新用。通过分析二甲双胍（Metformin）、普萘洛尔（Propranolol）等十余类已上市药物的抗癌机制，揭示了其通过调控肿瘤微环境、抑制炎症和免疫逃逸等途径改善OSCC预后的可能性，为开发低成本、低毒性的精准疗法提供了新思路。

　　

Abstract:
癌症的独特特征对理解其发生、发展和维持机制至关重要。这些特征指导了针对癌症核心特性的新型治疗策略开发，从而产生更具靶向性的疗法，有望实现持久疗效并减少副作用。药物重定位（Drug Repurposing）利用现有药物的已知安全性和药理学特性，成为传统药物开发的可行替代方案。这种方法加速了新药进入临床的进程，并显示出较低的临床试验失败率。最新数据证实，许多重定位药物在治疗高度侵袭性和耐药性口腔鳞状细胞癌（OSCC）中具有显著疗效，包括二甲双胍、苯乙双胍、普萘洛尔、阿司匹林、塞来昔布、伊曲康唑、他汀类药物、双氢青蒿素和甲氨蝶呤等。这些药物展现出多样化的抗癌作用，使其成为OSCC治疗的有力工具。

Introduction:
口腔鳞状细胞癌（OSCC）是最常见且最具侵袭性的口腔癌类型，占口腔恶性肿瘤的90%以上。其发病与烟草使用、饮酒、人乳头瘤病毒（HPV）感染和慢性炎症等风险因素密切相关。OSCC具有高发病率和死亡率，主要归因于局部侵袭、区域淋巴结转移和晚期诊断。尽管手术、放疗和化疗有所进展，但OSCC的五年生存率仍较低，尤其是在晚期阶段。药物重定位通过利用现有药物的已知药理学特性，为OSCC提供了更安全、更有效的治疗选择。

Metformin:
二甲双胍是一种常用于治疗糖尿病（DM）的药物，近年研究发现其具有广泛的抗癌潜力。自2005年首次报道其抗癌活性以来，大量研究证实二甲双胍对胃癌、膀胱癌、前列腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、卵巢癌和乳腺癌等多种癌症具有抑制作用。其机制涉及调控PI3K/AKT/mTOR通路、抑制炎症反应和调节肿瘤微环境等。

Propranolol:
普萘洛尔是一种非选择性β-肾上腺素能受体（ADRB）拮抗剂，广泛用于治疗高血压、心绞痛、焦虑和心律失常等疾病。临床研究表明，长期使用β-受体阻滞剂可降低癌症发病率，其抗癌机制可能与抑制ADRB信号通路、减少肿瘤血管生成和调节免疫反应有关。

Aspirin:
阿司匹林（ASA）是一种非甾体抗炎药（NSAID），除传统的抗炎作用外，还被发现具有抗癌特性。实验模型研究表明，ASA可通过抑制COX-2酶、减少前列腺素E₂（PGE₂）产生和阻断NF-κB信号通路，抑制头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的生长和发展。

Itraconazole:
伊曲康唑是一种FDA批准的三唑类抗真菌药物，已临床应用30余年。近年研究发现，其可通过抑制Hedgehog信号通路、阻断血管生成和调节胆固醇代谢等机制发挥抗癌作用。

Disulfiram:
双硫仑（DSF）自20世纪40年代用于治疗酒精依赖，近40年的研究表明其具有显著的抗癌活性。其机制包括抑制蛋白酶体活性、诱导细胞凋亡、阻止侵袭和血管生成、抑制干细胞样特性及降低耐药性等。

Melatonin:
褪黑素（MLT）因其抗炎、抗氧化和抑癌特性成为癌症研究的热点。研究表明，MLT可通过调节昼夜节律、减少氧化应激和抑制肿瘤生长，对头颈部癌、乳腺癌、前列腺癌等多种癌症具有抑制作用。

Pitavastatin:
他汀类药物是常用的降脂药，近年被探索作为抗癌药物重定位的候选。其机制涉及抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，阻断胆固醇合成，从而影响肿瘤细胞增殖和存活。

Chloroquine:
氯喹是一种抗疟药，研究发现其对肝癌、肺癌、黑色素瘤、结肠癌和乳腺癌等多种癌细胞具有促凋亡作用，但其在OSCC中的具体机制仍需进一步研究。

Galuteolin and Linarin:
木犀草素和线叶菊素可通过抑制Akt1和Akt2蛋白的过表达，同时保留MAOB表达，成为OSCC治疗的潜在策略。

Fenofibrate:
非诺贝特是贝特类药物的代表，除调节血脂外，还被发现具有抗肿瘤作用，其机制涉及多种分子靶点的相互作用。

Phenothiazine:
吩噻嗪类（PTZs）是常用的抗精神病药物，近年研究发现其可通过靶向蛋白激酶C、钙调素依赖性酶、P-糖蛋白和蛋白磷酸酶2A等信号通路发挥抗癌作用。

Methotrexate:
甲氨蝶呤（MTX）是一种抗代谢药，通过抑制二氢叶酸还原酶（DHFR）阻断DNA、RNA和蛋白质合成。研究发现，MTX与Wnt通路抑制剂的联合使用在分化良好的OSCC中表现出协同效应。

Conclusion:
癌症的特征为理解恶性肿瘤的生物学基础提供了关键框架，并指导了针对癌症核心特性的创新治疗策略开发。药物重定位通过利用现有药物的已知特性，为OSCC等难治性癌症提供了更安全、更有效的治疗选择，具有显著的临床转化潜力。