Ertugliflozin通过抑制AMPK介导的线粒体分裂诱导血管平滑肌细胞舒张的机制研究

本研究针对SGLT2抑制剂Ertugliflozin（Ertu）降压机制不明的科学问题，首次揭示其通过激活AMPK通路抑制VSMCs线粒体分裂，降低胞质钙浓度（[Ca2+]i）和线粒体膜电位，从而诱导血管舒张。该发现为高血压治疗提供了新靶点，论文发表于《European Journal of Pharmacology》。

　　

高血压作为心血管疾病的首要危险因素，其发病机制中血管平滑肌细胞（VSMCs）功能异常是关键环节。近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂在降糖之外展现出显著的降压效果，但具体机制尚未阐明。其中，最新上市的Ertugliflozin（Ertu）虽在临床试验中显示降压潜力，其对血管的直接作用仍属未知。这一科学空白激发了南开大学等机构研究团队的探索兴趣。

研究团队采用多通道肌动描记系统检测大鼠肠系膜动脉和小鼠胸主动脉的等长张力，结合ATP/ADP比值测定、AMPK抑制剂Compound C干预等策略。通过离体血管环实验证实Ertu能剂量依赖性地缓解苯肾上腺素（PE）和高钾（KPSS）诱导的血管收缩，且该效应不依赖内皮细胞。

Ertugliflozin诱导PE和KPSS预收缩大鼠肠系膜动脉的血管舒张
实验显示Ertu（1-100 μM）可显著松弛PE和KPSS预收缩的血管，内皮去除不影响该效应，证实其直接作用于VSMCs。预孵育Ertu还能抑制PE/KPSS的收缩效应。

Ertugliflozin激活VSMCs中的AMPK信号通路
在VSMCs和大鼠胸主动脉组织中，Ertu通过降低ATP水平和ATP/ADP比值激活AMPK。使用Compound C阻断AMPK后，Ertu的血管舒张作用完全消失，表明AMPK是核心介质。

AMPK介导的线粒体分裂抑制是Ertu舒张血管的关键
Compound C逆转了Ertu诱导的[Ca²⁺]i降低和线粒体分裂抑制，同时线粒体膜电位下降被阻断。这揭示Ertu通过AMPK-线粒体分裂轴调控VSMCs钙稳态。

该研究首次阐明Ertu通过AMPK-线粒体分裂通路诱导血管舒张的分子机制，突破性地将SGLT2抑制剂的降压作用与VSMCs能量代谢重编程相联系。这不仅为高血压治疗提供新策略，也为理解SGLT2抑制剂的心血管保护作用开辟新视角。研究采用的离体血管功能分析结合分子靶点验证的策略，为类似药物机制研究提供了范式参考。值得注意的是，Ertu对内皮非依赖性的作用特点，可能使其在血管内皮损伤患者中仍保持疗效，具有重要临床转化价值。