KLF15通过调控p300/NF-κB轴抑制补体激活并改善IgA肾病足细胞损伤的机制研究

本研究针对IgA肾病（IgAN）中补体激活与足细胞损伤的机制问题，揭示了转录因子KLF15通过抑制p300介导的NF-κB乙酰化（Lys310），下调补体成分C3a/C5a和CFH表达，从而减轻足细胞凋亡（Bax/Bcl-2/caspase3）并修复滤过屏障蛋白（nephrin/podocin）。该发现为靶向补体系统的IgAN治疗提供了新靶点。

　　

在肾脏疾病领域，IgA肾病（IgAN）如同一场隐秘的"免疫风暴"——作为全球最常见的原发性肾小球肾炎，它通过IgA在肾小球系膜区的异常沉积，悄然侵蚀着患者的肾功能。更令人担忧的是，约20-40%的患者会在发病25年内进展至终末期肾病（ESRD）。近年来，科学家们逐渐意识到，除了系膜细胞损伤外，足细胞——这些构成肾小球滤过屏障"最后防线"的终末分化细胞，其损伤程度直接决定了蛋白尿和肾功能恶化的进程。而在这场细胞级"防线崩溃"的背后，补体系统的异常激活被怀疑是重要推手，但其精确调控机制仍如"黑箱"般未被破解。

福建医科大学附属医院的研究团队将目光投向了一个肾脏富集的转录因子——Krüppel样因子15（KLF15）。这个锌指蛋白家族的成员此前已被证明能调控足细胞分化标志物（如nephrin和podocin）的表达，但其在IgAN中的角色仍是未解之谜。研究团队通过构建IgAN小鼠模型和IgA刺激的足细胞系（MPC-5），结合p300激活剂CTB和NF-κB激活剂PMA的干预实验，最终在《Experimental Cell Research》发表的研究揭示了KLF15通过p300/NF-κB轴调控补体激活的全新机制。

关键技术方法
研究采用IgAN小鼠模型（C57BL/6J小鼠连续注射IgA抗磷酸胆碱抗体诱导），通过蛋白质印迹（Western blot）、免疫共沉淀（Co-IP）、流式细胞术检测凋亡等技术，分析肾组织与足细胞中KLF15、补体成分（C3a/C5a/CFH）、NF-κB p65（Lys³¹⁰乙酰化）及凋亡蛋白（Bax/Bcl-2/caspase3）的表达变化，并利用p300/NF-κB特异性激活剂验证分子互作关系。

研究结果

补体激活与KLF15表达下调
在IgAN模型组中，肾组织KLF15表达显著降低，同时补体成分C3a、C5a和补体调节因子CFH水平升高，提示补体系统过度激活。体外实验中，IgA刺激的足细胞同样呈现KLF15下调与补体成分上调的"镜像变化"。

NF-κB通路的异常激活
IgAN组NF-κB p65的Lys³¹⁰乙酰化水平和IκBα磷酸化程度显著增加，表明KLF15缺失可能导致p300介导的NF-κB持续激活。Co-IP实验证实KLF15能与组蛋白乙酰转移酶p300直接结合。

KLF15过表达的保护效应
通过基因过表达技术提升KLF15水平后：足细胞凋亡率下降（流式细胞术显示凋亡细胞减少），凋亡蛋白Bax/cleaved-caspase3表达降低而抗凋亡蛋白Bcl-2增加；滤过屏障关键蛋白nephrin和podocin表达恢复；补体成分C3a/C5a/CFH生成受抑。这种保护作用可被p300激活剂CTB或NF-κB激活剂PMA逆转，证实KLF15通过抑制p300/NF-κB轴发挥作用。

结论与意义
该研究首次阐明KLF15在IgAN中通过分子"刹车"机制——与p300结合减少其对NF-κB p65的乙酰化修饰，进而抑制下游补体激活和足细胞损伤。这不仅解释了补体系统异常激活的调控根源，更提出了以KLF15为靶点的治疗新策略：通过调控表观遗传修饰（乙酰化）和转录因子（NF-κB）的"双重开关"，有望开发出针对IgAN足细胞损伤的精准干预手段。对于占全球ESRD患者10%的IgAN群体而言，这项发现可能成为改写疾病进程的关键转折点。