转移性乳腺癌细胞通过有限机械转导机制适应柔软微环境的研究

本研究针对肿瘤细胞如何适应柔软细胞外基质(ECM)这一科学难题，通过多细胞系实验和动物模型，揭示高度恶性的MDA-MB-231等癌细胞通过整合素β1介导的机械记忆和核糖体活性增强实现软环境适应，该过程与肺转移能力提升显著相关，为靶向转移适应机制提供新思路。

　　

在肿瘤微环境研究中，细胞外基质(ECM)刚度对癌细胞的调控作用已被广泛认知——较硬的ECM通常通过机械转导(mechanotransduction)通路促进肿瘤恶性进展。然而临床发现，针对ECM软化的治疗策略对转移抑制效果有限，这提示柔软环境中可能存在未知的适应机制。尤其令人困惑的是，某些转移性乳腺癌细胞在柔软肺组织中反而表现出增殖加速现象，这种"反常"行为背后的生物学原理成为亟待破解的科学谜题。

来自日本德洲会医院研究所的Jun Kumai、Satoru Sasagawa和Yoshihiro Yui团队在《Experimental Cell Research》发表的研究，首次系统阐释了高恶性度肿瘤细胞通过"机械记忆"适应柔软ECM的独特机制。研究人员创新性地采用时间维度实验设计，结合3.8 kPa软性聚丙烯酰胺(PA)凝胶培养体系和小鼠肺转移模型，发现MDA-MB-231等转移性癌细胞能突破物理限制，在柔软环境中实现细胞伸展和增殖速率提升。值得注意的是，这种适应能力与经典机械转导通路关联有限，而是依赖于整合素β1(integrin β1)介导的粘附记忆和核糖体活性增强，最终促进肺转移灶形成。

关键技术包括：多癌种细胞系（含乳腺癌MDA-MB-231、胰腺癌KP4等）的软性PA凝胶三维培养系统；基于组蛋白修饰分析的机械记忆机制研究；整合素β1功能阻断实验；以及BALB/c-nu/nu小鼠肺转移模型的活体验证。

【MDA-MB-231细胞通过增加细胞伸展和增殖适应柔软环境】
相比正常乳腺上皮细胞MCF10A在软环境中增殖受限，转移性乳腺癌细胞展现出显著的形态可塑性：从初始的球形逐渐转变为伸展形态，伴随增殖速率提升50%以上。这种适应性变化在连续传代后仍可持续，提示存在稳定的表观遗传调控。

【机械记忆调控适应过程】
前序培养环境的力学特性被证实可"印记"在细胞记忆中——预先在刚性基质培养的细胞转入软环境后，其适应效率显著高于直接软环境培养的细胞。组蛋白修饰分析揭示H3K27ac等表观标记可能作为机械信息的存储载体。

【整合素β1的核心作用】
功能实验显示，阻断整合素β1可使细胞完全丧失软环境适应能力，而该分子下游的典型机械转导效应因子YAP/TAZ（Yes-associated protein/transcriptional coactivator with PDZ-binding motif）却未显示显著激活，暗示存在非经典通路。

【核糖体活性增强驱动增殖】
蛋白质组学分析发现，适应细胞中核糖体相关蛋白表达量提升2-3倍，且核糖体抑制剂可完全逆转增殖优势，说明能量代谢重编程是适应性的关键效应器。

【动物模型验证临床相关性】
经软环境预适应的MDA-MB-231细胞在小鼠肺定植效率提高3倍，且形成更大转移灶，首次在活体层面证实环境适应性与转移能力的正相关性。

这项研究突破了"硬度决定恶性度"的传统认知框架，提出肿瘤细胞具有主动驯服柔软环境的进化能力。其科学价值体现在三方面：首先，阐明整合素β1-核糖体轴这一非经典适应通路，为理解物理微环境与生物大分子的互作提供新范式；其次，发现的机械记忆现象解释了为何单纯ECM软化治疗收效有限，提示需联合表观遗传干预；最后，研究建立的适应性评价体系可应用于其他癌种，为个体化转移风险评估提供量化指标。正如作者在讨论中指出，针对这种适应性机制的抑制剂开发，可能成为阻止乳腺癌肺转移的新突破口。