综述：造血干细胞自我更新与分化活动在个体发育和衰老过程中的平衡调控

这篇综述系统梳理了造血干细胞(HSCs)从胚胎发生到衰老过程中的动态变化，挑战了传统认为胎肝是HSC主要扩增位点的观点，提出骨髓才是成体HSC库建立的关键场所。通过多色谱系追踪和单细胞分析技术，揭示了HSC自我更新与分化平衡的时空特异性调控机制，特别探讨了衰老过程中HSC扩增与再生能力下降的"悖论现象"。

　　

Abstract

在胚胎发育过程中，终身造血干细胞(HSCs)作为动脉内造血簇的一部分从生血内皮细胞中产生。这些定型HSCs被认为会在胎肝中定植扩增，随后迁移至骨髓，并终生维持造血功能。然而新证据显示，HSCs在胎肝阶段主要进行对称性分化而非扩增，真正的HSC库建立发生在出生后的骨髓阶段。更引人注目的是，衰老过程中HSC数量虽然增加，但再生能力却显著下降，这种看似矛盾的现象提示自我更新与分化活动的平衡存在发育阶段特异性调控。

Introduction

造血系统发育经历三个特征性阶段：小鼠E7/人类CS6-8阶段的卵黄囊原始造血产生红细胞-巨核细胞-巨噬细胞祖细胞；E8.25-9/CS8-14阶段形成双潜能红系-髓系祖细胞和淋系-髓系祖细胞；E10.5-11.5/CS14-16阶段定型HSCs通过主动脉内造血簇从生血内皮分化而来。传统观点认为胎肝是HSC扩增的主要场所，但ROSA26^+/Confetti多色标记系统揭示，胎肝HSCs更倾向于对称性分化。

New Insights into Hematopoietic Ontogeny

McKinney-Freeman团队通过Confetti等位基因随机标记技术发现，胎肝阶段仅检测到少量克隆扩增事件，大多数HSCs进行分化而非自我更新。移植实验与稳态造血的差异表明，HSC扩增主要发生在出生后4周的小鼠骨髓中。这种时空特异性调控可能涉及Notch、Wnt等信号通路的动态变化。

Balancing Self-Renewal and Differentiation Activity in Aged Hematopoietic Stem Cells

Suda课题组提出衰老HSCs存在"自我更新-分化脱钩"现象。虽然表型定义的HSC池随年龄扩大，但单细胞移植显示再生能力下降。代谢研究发现老年HSCs从糖酵解转向氧化磷酸化，伴随表观遗传修饰改变。转录因子如C/EBPα的表达失衡可能导致分化倾向增强。

Conclusions and Outlook

单细胞多组学技术正在重塑对造血发育的认知。未来研究需要整合微环境互作、代谢调控和表观遗传网络，解析HSC命运决定的分子开关。特别需要开发非移植依赖的体内追踪系统，以区分稳态造血与应激状态下的HSC行为差异。

Competing Interests Statement

作者声明无利益冲突

Acknowledgments

感谢国际实验血液学学会(ISEH)的支持。资助来自美国黎巴嫩叙利亚联合慈善机构、UNSW工程学院、NIH T32 HL007899等。