孟德尔随机化分析揭示心房颤动新治疗靶点：WDR1、ESR2与CXCL10的因果关联与临床转化潜力

本研究针对心房颤动（AF）特异性药物靶点缺乏遗传学证据的现状，通过孟德尔随机化（MR）结合cis-eQTLs（顺式表达数量性状位点）和pQTL（蛋白质定量性状位点）分析，筛选出ESR2（OR=1.403）、WDR1（OR=0.800）和CXCL10（OR=0.814）三个关键靶点，为AF精准治疗提供新方向。

　　

心房颤动（AF）作为临床最常见的心律失常，全球患者超3000万，但其治疗仍面临抗心律失常药物疗效有限、导管消融并发症风险高等挑战。更棘手的是，现有疗法多基于症状控制而非病因干预，部分归因于AF特异性药物靶点的遗传学证据不足。在此背景下，一项发表于《Experimental Gerontology》的研究通过创新性整合多组学数据，为AF靶向治疗开辟了新路径。

研究团队采用孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）这一“自然随机对照试验”方法，利用UK Biobank和FinnGen两大生物库的遗传数据，系统评估了基因表达与AF风险的因果关系。关键技术包括：1）基于cis-eQTLs的MR分析筛选候选基因；2）跨队列验证（UK Biobank→FinnGen）；3）共定位分析排除混杂变异；4）pQTL验证蛋白水平关联。

结果部分显示：

1. 初筛阶段：在UK Biobank中，65个基因的遗传表达与AF风险显著相关（经多重检验校正），其中15个在FinnGen中成功复现，凸显跨人群一致性。
2. 靶点精炼：共定位分析锁定WDR1（肌动蛋白调节因子）、ESR2（雌激素受体β）和CXCL10（趋化因子）为核心靶点。MR分析显示：
   • ESR2每单位表达增加使AF风险升高40.3%（IVW OR=1.403，95%CI:1.200–1.640）
   • WDR1与CXCL10则呈保护效应（IVW OR分别为0.800和0.814）
3. 蛋白验证：由于缺乏ESR2/WDR1的pQTL数据，仅CXCL10在蛋白水平被验证（pQTL OR=0.59，95%CI:0.43–0.82），其血浆浓度降低与AF风险下降显著相关。

结论与意义：该研究首次通过遗传学证据链确立ESR2、WDR1和CXCL10为AF的潜在治疗靶点。其中：

• ESR2的促AF效应支持雌激素信号通路在AF性别差异中的作用；
• WDR1的肌动蛋白调控功能为结构重构机制提供新解释；
• CXCL10的免疫调节作用提示炎症通路干预价值。
  这些发现不仅为AF药物研发指明方向，更展示了MR方法在靶点发现中的转化潜力，未来需进一步开展功能实验和临床试验验证其生物学机制与治疗价值。