葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）通过AMPK/mTOR通路调控氧化还原平衡和自噬抵抗胰腺癌铁死亡的作用机制

胰腺癌治疗面临耐药性高、预后差的挑战，铁死亡（ferroptosis）和自噬的分子关联尚不明确。印度学者通过研究G6PD在胰腺癌中的过表达及其与AMPK/mTOR通路的相互作用，发现G6PD通过维持NADPH/GSH抗氧化系统抑制铁死亡，其敲除可协同RSL3通过激活自噬依赖性铁死亡增强抗癌效果。该研究为靶向G6PD-AMPK/mTOR轴治疗胰腺癌提供了新策略。

　　

胰腺癌因其极高的侵袭性和5年生存率不足12%被称为"癌王"，KRAS突变和化疗耐药性使其治疗陷入困境。近年来，铁死亡（ferroptosis）——一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡方式，在靶向代谢异常的癌症治疗中展现出潜力。然而，胰腺癌如何抵抗铁死亡、自噬（autophagy）在此过程中的作用机制仍是未解之谜。印度理工学院的研究团队在《Free Radical Biology and Medicine》发表的研究，揭示了葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）通过调控氧化还原平衡和AMPK/mTOR通路，成为胰腺癌抵抗铁死亡的关键分子开关。

研究采用TCGA和CPTAC数据库分析、免疫组化、细胞活力检测、流式细胞术、透射电镜、免疫印迹等技术。通过胰腺癌细胞系PANC-1和MiaPaCa-2模型，结合G6PD敲除、AMPK抑制剂（Compound C）和mTOR抑制剂（雷帕霉素）处理，系统评估了RSL3诱导的铁死亡与自噬的关联机制。

G6PD在胰腺癌中高表达且预示不良预后
生物信息学分析显示，G6PD在胰腺癌组织中的mRNA和蛋白水平均显著高于正常组织，且与晚期分期正相关。临床样本验证表明，G6PD高表达患者总生存期更短，提示其作为预后标志物的潜力。

G6PD缺失协同RSL3促进铁死亡
实验发现，铁死亡诱导剂RSL3可下调G6PD表达并引发糖酵解障碍。当研究者敲除G6PD后，细胞NADPH和GSH水平骤降，导致活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）积累，脂质过氧化增强。特别值得注意的是，G6PD缺失使细胞对RSL3的敏感性提高3倍，该效应可被铁死亡抑制剂Ferrostatin-1逆转，证实了铁死亡的特异性。

AMPK/mTOR通路介导自噬依赖性铁死亡
机制研究表明，G6PD敲除引发的氧化应激会激活AMPK并抑制mTOR信号，进而诱导保护性自噬。但 paradoxically（矛盾的是），这种自噬反而促进了铁死亡——当用氯喹（CQ）抑制自噬体形成时，铁死亡被显著缓解。进一步实验证明，AMPK抑制剂Compound C能挽救G6PD缺失导致的铁死亡，而mTOR抑制剂雷帕霉素则加剧细胞死亡，表明该通路具有双向调控作用。

这项研究首次阐明G6PD通过"氧化还原平衡-AMPK/mTOR-自噬"轴调控胰腺癌铁死亡抵抗的分子机制。临床意义上，G6PD不仅可作为预后标志物，其抑制剂与铁死亡诱导剂的联用策略，为克服胰腺癌治疗耐药性提供了新思路。尤其值得注意的是，研究发现自噬在铁死亡中扮演"双面角色"：短期自噬可清除受损细胞器维持生存，但持续激活会导致脂质过氧化底物积累，最终促进铁死亡。这一发现为理解细胞死亡交叉调控提供了重要理论依据。研究团队特别指出，针对G6PD高表达的胰腺癌患者，联合靶向AMPK/mTOR通路可能成为精准治疗的新方向。