高压氧疗法通过重塑肠道菌群与肝脏代谢谱改善饮食诱导的小鼠代谢相关脂肪性肝炎

《Free Radical Biology and Medicine》：HBOT alleviates diet-induced MASH by reprograming gut microbiota and liver metabolism in mice

南京大学医学院附属金陵医院团队针对代谢相关脂肪性肝炎(MASH)缺乏有效疗法的现状，探索了高压氧治疗(HBOT)在HFHC和MCD饮食小鼠模型中的作用。研究发现HBOT(2.2 ATA，4周)显著改善肝脏脂肪变性、炎症和纤维化，其机制涉及调节肠道菌群(增加Alloprevotella/Akkermansia)和肝脏鞘脂代谢。该研究为MASH提供了新型非药物干预策略，发表于《Free Radical Biology and Medicine》。

　　

随着全球肥胖率攀升，代谢相关脂肪性肝病(MASLD，原称非酒精性脂肪肝病NAFLD)已成为最常见的慢性肝病，约影响30%人群。其进展形式代谢相关脂肪性肝炎(MASH)可发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。目前临床缺乏特效药物，生活方式干预仍是主要治疗手段。值得注意的是，脂肪肝组织存在特征性缺氧微环境，这种缺氧状态会加剧氧化应激和炎症反应，形成恶性循环。

在此背景下，南京大学医学院附属金陵医院团队创新性地探索了高压氧治疗(HBOT)对MASH的干预效果。HBOT作为一种通过高压环境(通常2-3个大气压)下吸入纯氧的治疗方式，能显著提升血氧分压，既往研究显示其对糖尿病等代谢异常具有改善作用。然而，HBOT对MASH的作用机制尚未明确，特别是其对"肠-肝轴"调控的影响仍属空白。

研究采用两种经典MASH造模方式：12周高脂高胆固醇(HFHC)饮食和4周蛋氨酸胆碱缺乏(MCD)饮食。HBOT干预参数设定为2.2绝对大气压(ATA)，每日60分钟，持续4周。通过16S rRNA测序、广谱抗生素清除肠道菌群(Abx)和非靶向代谢组学等技术，系统评估了HBOT对肝脏病理、肠道微生态及代谢网络的影响。

【Animal and Study Design】
研究选用8周龄C57BL/6J雄性小鼠，采用HFHC和MCD双模型互补策略。HFHC组从第8周开始接受HBOT，MCD组全程干预，所有操作均符合南京大学动物伦理委员会规范(DZBSKT240002)。

【HBOT abated HFHC diet-induced hepatic steatosis and hyperlipidemia】
结果显示：HBOT显著降低HFHC小鼠体重(23.1%)、肝重(28.5%)及血清ALT/AST水平(分别下降41.3%和36.7%)。肝脏病理显示脂肪变性面积减少62.4%，炎症浸润和纤维化程度明显改善。类似效果在MCD模型中也得到验证，证实HBOT的普适性。

【Method】
关键技术包括：1) 2.2 ATA高压氧舱系统；2) 16S rRNA测序分析肠道菌群；3) 非靶向代谢组学检测肝脏代谢物；4) 广谱抗生素(氨苄西林/万古霉素/新霉素/甲硝唑)构建菌群缺失模型。

【Results】
肠道菌群分析发现，HBOT逆转了MASH相关的α多样性降低，使有益菌Alloprevotella和Akkermansia相对丰度提升3.2倍和4.7倍。关键的是，抗生素清除肠道菌群后，HBOT的肝保护作用几乎完全消失，证实肠道菌群是必要介质。代谢组学显示HBOT显著调节肝脏鞘脂代谢，其中神经酰胺(Cer)和鞘氨醇-1-磷酸(S1P)水平与菌群变化呈强相关性(r>0.8)。

【Discussion】
研究者提出HBOT可能通过三重机制改善MASH：1) 直接缓解肝脏缺氧，抑制HIF-1α介导的炎症通路；2) 重塑肠道菌群，增强肠屏障功能；3) 调节鞘脂代谢网络，阻断脂毒性信号。值得注意的是，这是首次揭示HBOT通过"菌群-代谢"轴发挥肝保护作用，为临床转化提供新靶点。

【Conclusion】
该研究证实HBOT能有效改善饮食诱导的MASH，其疗效依赖于肠道菌群重构和鞘脂代谢调节。鉴于HBOT在临床的广泛应用安全性，这一发现为MASH治疗提供了极具转化潜力的非药物方案。未来研究需在人群试验中验证剂量效应，并深入解析特定菌株(如Akkermansia muciniphila)与宿主代谢对话的分子机制。