靶向线粒体抗氧化剂Mito-tempo通过抑制mt-dsRNA释放及PKR/eIF2α通路激活改善糖尿病肾病肾小管损伤

针对糖尿病肾病(DN)中线粒体活性氧(mtROS)过度产生导致的肾小管损伤问题，研究人员开展了一项关于线粒体靶向抗氧化剂Mito-tempo(MT)的保护机制研究。通过体内外实验证实，MT通过减少mtROS生成，抑制线粒体双链RNA(mt-dsRNA)释放及下游PKR/eIF2α通路激活，显著改善肾小管损伤。该研究为DN治疗提供了新靶点和理论依据。

　　

糖尿病肾病(DN)作为糖尿病最常见的微血管并发症，全球约30%-50%的终末期肾病由其导致。尽管已知线粒体活性氧(mtROS)过度产生是DN的关键致病因素，但精准机制尚未完全阐明。尤其令人关注的是，近年研究发现线粒体双链RNA(mt-dsRNA)在疾病状态下可释放至胞质，通过激活蛋白激酶R(PKR)及其下游真核翻译起始因子2α(eIF2α)通路，引发炎症和凋亡。然而，线粒体靶向抗氧化剂如Mito-tempo(MT)是否通过调控这一机制发挥肾保护作用，仍是一个待解的科学问题。

中南大学湘雅二医院肾病研究中心团队在《Free Radical Biology and Medicine》发表的研究，系统探讨了这一问题。研究采用1型DN模型(STZ诱导小鼠)和2型DN模型(db/db小鼠)，结合高糖(HG)处理的人近端肾小管上皮细胞(HK-2细胞)体系，通过PNPase siRNA过表达mt-dsRNA和C16抑制PKR磷酸化等干预手段，检测了线粒体损伤、氧化应激、细胞凋亡等指标，并分析了mt-dsRNA定位表达及下游通路变化。

【Animal experiments and procedures】
研究首先构建了两种经典DN动物模型：通过STZ注射诱导1型糖尿病小鼠，以及采用遗传性db/db小鼠模拟2型糖尿病。MT治疗组显示，尽管对血糖和尿白蛋白/肌酐比值(UACR)无显著影响，但显著改善了肾脏病理变化。

【The mitochondria-targeted antioxidant Mito-tempo ameliorates tubular injury in the kidney of DN mice】
在两种DN模型中，MT治疗显著降低了肾小管细胞mt-dsRNA表达，同时减轻了氧化应激和细胞凋亡。值得注意的是，磷酸化PKR和eIF2α水平明显下降，提示MT可能通过抑制这一通路发挥作用。

体外实验进一步验证：HG处理的HK-2细胞表现出mtROS增加和mt-dsRNA从线粒体向胞质释放，伴随PKR/eIF2α通路激活和凋亡加剧。MT处理可逆转这些变化，而PNPase siRNA(促进mt-dsRNA积累)会放大凋亡效应，PKR磷酸化抑制剂C16则能部分阻断这一过程。

【Discussion】
该研究首次揭示MT通过"mtROS-mt-dsRNA-PKR/eIF2α"轴发挥肾保护作用的新机制。线粒体靶向抗氧化治疗不仅能直接清除mtROS，还可阻断mt-dsRNA的异常释放及其触发的应激反应通路。这一发现为理解DN发病机制提供了新视角，同时为开发新型靶向治疗策略奠定了理论基础。研究创新性地将线粒体核酸代谢异常与DN氧化损伤联系起来，突破了传统认知框架。

特别值得注意的是，该研究采用双模型验证策略(1型和2型DN)，并整合体内外实验证据，使结论更具普适性。技术层面，通过特异性干预mt-dsRNA代谢(PNPase siRNA)和PKR磷酸化(C16)，建立了完整的因果关系链。这些发现不仅对DN治疗具有重要指导价值，也为其他线粒体相关疾病的机制研究提供了范式参考。