综述：阿尔茨海默病整合理论框架

这篇综述创新性提出"淀粉样蛋白降解毒性假说"（Amyloid Degradation Toxicity Hypothesis），通过β-淀粉样蛋白（Aβ）细胞内吞（endocytosis）-溶酶体渗透（lysosomal permeabilization）-钙超载（Ca2+ overload）级联反应，系统阐释了阿尔茨海默病（AD）从分子毒性到临床诊断标志物的完整病理机制，为开发基于溶酶体膜通道（lysosomal membrane channels）的新型诊疗策略提供了理论框架。

　　

Abstract

最新研究通过稳定同位素标记动力学（SILK）技术揭示：阿尔茨海默病（AD）患者脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）的细胞摄取率与疾病进展呈正相关。这一发现颠覆了传统"淀粉样蛋白级联假说"，指出Aβ必须通过内吞作用（endocytosis）进入细胞后才能发挥毒性，其降解过程中产生的片段会在溶酶体膜形成纳米级通道（nano-channels）。

分子毒性机制

溶酶体膜通道导致两种致命效应：①钙离子（Ca²⁺）泄漏激活钙蛋白酶（calpains），②组织蛋白酶（cathepsins）外溢诱发细胞凋亡/坏死。存活细胞则因溶酶体功能障碍引发自噬（autophagy）障碍，导致线粒体更新受阻和活性氧（ROS）累积，形成慢性神经退行性变的恶性循环。

病理标志物关联

该理论完美解释临床悖论：脑脊液中Aβ₄₂水平降低与细胞外斑块沉积本质都是Aβ内吞增加的表现。溶酶体产生的Aβ片段既驱动神经毒性，又作为"种子"分泌到胞外形成斑块，这种双效应机制（dual-effect mechanism）首次实现了分子病理与影像学标志物的统一。

诊疗新策略

研究指出当前Aβ靶向治疗的局限性，提出三大干预靶点：①抑制Aβ内吞的受体复合物，②稳定溶酶体膜的纳米材料，③阻断钙蛋白酶激活的抑制剂。通过正电子发射断层扫描（PET）监测溶酶体膜完整性，有望开发出比Aβ-PET更早期的诊断技术。

理论创新价值

该框架首次将AD的分子毒性、细胞器功能障碍和宏观病理特征纳入统一解释模型，其提出的"溶酶体渗透-钙信号失调"通路（lysosomal permeabilization-Ca²⁺ dysregulation axis）为理解tau蛋白异常磷酸化等继发病变提供了新视角。