基于色胺酮衍生物的新型拓扑异构酶IIα抑制剂的计算机辅助设计与评价

来自印度的研究人员针对传统抗癌药物靶向性不足的问题，通过计算机辅助药物设计开发了72种6-苄亚基色胺酮衍生物。采用Schr?dinger Glide XP精准对接和ADMET预测，筛选出RC 51等6个比阿霉素/替尼泊苷更具潜力的拓扑异构酶IIα（Topo IIα）抑制剂，为肿瘤靶向治疗提供新候选分子。

　　

这项突破性研究聚焦于改造天然产物色胺酮(tryptanthrin)的核心结构，通过将C-6位羰基替换为苄亚基，构建了72个6H-吲哚[2,1-b]喹唑啉-12-酮衍生物。研究团队采用Schr?dinger软件的精准对接技术(Glide XP)，以DNA拓扑异构酶IIα(Topo IIα)的ATP酶结构域为靶点，将阿霉素(doxorubicin)和替尼泊苷(teniposide)作为阳性对照进行虚拟筛选。

令人振奋的是，通过分子对接结合计算机ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）分析，发现RC 51等6个化合物与Topo IIα的结合能显著优于天然配体腺苷酰亚胺二磷酸(adenylyl-imidodiphosphate)和临床常用化疗药物。这些候选分子不仅展现出优异的药物相似性（通过Molinspiration计算验证），其独特的苯亚甲基结构更可能增强对肿瘤细胞的选择性毒性。

该研究开创性地将计算机辅助药物设计(CADD)应用于色胺酮结构优化，为开发新一代拓扑异构酶靶向抗肿瘤药物奠定了理论基础。研究人员建议后续通过体外酶活实验和动物模型验证这些先导化合物的实际疗效，推动其向临床转化。