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本文综述基因治疗（GT）相关肝毒性，涵盖其机制（免疫反应为主）、表现（转氨酶升高常见）、预处理评估、管理策略（糖皮质激素为一线）及监测等，强调多学科协作对优化肝脏健康的重要性。
引言
基因治疗通过引入遗传物质改变基因或蛋白质表达以改善疾病症状，主要有整合型载体和非整合型 DNA 传递两种策略，分 ex vivo 和 in vivo 两种实施方式。尽管基因治疗在多种疾病领域进展迅速，但其潜在的肝毒性问题备受关注，从轻度转氨酶升高到爆发性肝衰竭均有发生。本文将围绕基因治疗的历史、方法、载体、应用、肝毒性机制、表现、预处理评估、管理及预防等展开综述。
基因治疗简史
基因治疗概念于 20 世纪 70 年代随重组 DNA 技术提出，1990 年首次人类基因治疗试验用于重症联合免疫缺陷病。此后四十年，因对遗传病理解加深、基因递送系统发展和载体制造能力提升，基因治疗快速进步，从最初针对功能丧失性疾病，到近年借助 CRISPR-Cas9 技术拓展应用。2012 年首个基因治疗药物获批，随后多个药物陆续上市，但过程中也有严重不良事件报道，如 1999 年首例基因治疗相关死亡、白血病及肝衰竭案例，提示安全性问题需重视。
基因治疗方法与类型
基因治疗主要包括基因增强（用于功能丧失性突变疾病）、基因编辑（如 CRISPR-Cas9 技术）、基因沉默（利用小干扰 RNA）和基于细胞的基因治疗（体外修饰细胞后回输）。按实施方式分为 in vivo（直接注射载体）和 ex vivo（体外修饰细胞）。
基因治疗中的载体
载体是传递遗传物质的工具，分为病毒载体（占基因治疗临床试验 70% 以上，常见有腺病毒、腺相关病毒、慢病毒、逆转录病毒等）和非病毒载体（如聚合物、脂质、细胞外囊泡、纳米材料等）。载体选择主要取决于疾病适应症，急性病需短期表达，慢性病需长期表达，不同载体可能引发不同类型肝损伤，但现有文献尚不明确。
基因治疗的适应症
基因治疗已应用于遗传疾病、血液及非血液恶性肿瘤、先天性酶缺陷病、眼部疾病等超 20 种疾病，超 40 种产品获批，多数基于病毒载体。例如，IMLYGIC 用于治疗黑色素瘤和胰腺癌，Zolgensma 用于脊髓性肌萎缩症等。
基因治疗相关肝脏表现的机制
基因治疗诱导的肝脏异常最常见为转氨酶升高，发生率因疾病而异（20%-80%）。机制包括脱靶效应、基因过表达、 preexisting liver disease 加重、免疫介导损伤等。腺相关病毒（AAV）是主要关注对象，其肝毒性主要由免疫反应（固有和获得性免疫）引起，也有直接肝毒性报道。其他机制如转基因过度激活、蛋白质错误折叠、预处理药物毒性等也有涉及。非病毒载体如脂质纳米颗粒可能因肝蓄积引发独特肝毒性。
表现
基因治疗相关肝损伤多表现为肝细胞型损伤（转氨酶升高），也有胆汁淤积型和混合型。可能呈双相病程，如 Zolgensma 治疗脊髓性肌萎缩症时，首次峰值在首周，免疫抑制减量时可能出现第二峰值。不同疾病和载体的肝损伤发生率和严重程度不同，如血友病 A 基因治疗肝毒性发生率高于 B 型。肝活检数据有限，但短期研究显示长期安全性，不过活检在出血风险患者中实施困难，且组织学特征对机制理解帮助有限。
预处理评估与风险评估
预处理需详细评估肝脏健康，包括 preexisting liver disease（酒精性、慢性病毒性肝炎、代谢性肝病等）、用药史、手术史等。实验室检查包括肝生化、凝血功能、血常规等，需排除肝病。非侵入性检查（如弹性成像）评估肝纤维化，基线肝纤维化严重者常被排除在基因治疗试验外。此外，需考虑宿主因素如年龄、性别、遗传多态性对肝毒性风险的影响。
管理
免疫抑制治疗
免疫抑制是管理核心，因免疫介导是主要机制。策略包括预防性（抑制先天免疫）和反应性（抑制适应性免疫），但启动免疫抑制的转氨酶阈值尚无统一标准。
糖皮质激素
为一线药物，用于预防和治疗，如脊髓性肌萎缩症中预防性使用泼尼松龙，但长期使用可能引发痤疮、库欣综合征等副作用，约 71.8% 接受糖皮质激素治疗的血友病 A 患者出现相关不良事件。
西罗莫司
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂，可抑制 T、B 细胞，上调调节性 T 细胞，用于预防和治疗，如在 Crigler-Najjar 综合征试验中与糖皮质激素联用。
霉酚酸酯
抑制 T、B 细胞增殖，作为二线药物用于难治性病例，如 GENEr8-1 试验中约 10% 患者使用。
钙调神经磷酸酶抑制剂
如他克莫司，有抑制调节性 T 细胞的理论担忧，但在个别病例中有效，数据有限。
二线和三线药物使用标准建议包括转氨酶持续升高、激素用量过大或出现毒性等情况。
肝损伤预防与随访
合适的患者选择和预处理评估是关键，预防性使用糖皮质激素或联合其他药物是常用策略。需监测抗 AAV 衣壳或转基因抗体水平，但阴性或低水平不排除肝毒性。患者需避免饮酒，治疗后密切监测肝功能，如血友病 A 建议首 26 周每周监测 ALT，后续逐渐延长间隔，每年行超声和弹性成像评估，有慢性肝病者需警惕肝细胞癌。整个过程需多学科协作， hepatologists 和 gastroenterologists 积极参与。
结论
基因治疗发展迅速，肝毒性常见且多由免疫反应驱动，轻度转氨酶升高为主，严重肝损伤罕见。糖皮质激素是一线治疗，二线药物证据尚在积累。详尽的预处理评估、个体化免疫抑制方案和密切监测是管理核心，未来需进一步研究机制、开发生物标志物及探索更安全的非病毒载体。
