综述：塞内加尔鳎变态过程中甲状腺激素介导的免疫系统成熟

这篇综述揭示了甲状腺激素(THs)通过调控8145个差异表达基因驱动塞内加尔鳎(Solea senegalensis)变态过程，重点解析了133个免疫相关候选基因中84个含有甲状腺受体(TR)结合位点(TREs)的调控机制。研究采用转录组学技术追踪了从变态前到变态后幼鱼的六个发育阶段，发现两条保守TRE序列(5′-ntgnGntCacan和5′-nnntGgtCannn)分别特异性结合TRα或双TR亚型，为理解硬骨鱼HPT轴(下丘脑-垂体-甲状腺轴)与免疫系统发育的协同进化提供了新视角。

　　

甲状腺激素驱动的免疫系统成熟革命

在硬骨鱼发育生物学领域，塞内加尔鳎的变态过程为研究甲状腺激素(THs)与免疫系统互作提供了独特模型。这项突破性研究通过多组学联用技术，首次绘制了THs调控免疫系统发育的分子路线图。

1. 引言
甲状腺激素在脊椎动物变态过程中扮演着"发育总指挥"的角色。塞内加尔鳎经历从对称幼体到不对称成体的戏剧性转变，其甲状腺轴(HPT)激活与免疫系统成熟存在显著时空耦合。研究团队通过比较六个关键发育阶段（变态前D7、起始期S0、变态期S1-S3、变态后幼鱼S4）的转录组，发现8145个差异表达基因构成庞大的"变态基因网络"，其中免疫相关基因与HPT轴基因呈现高度协同表达模式。

2. 方法论突破
实验采用每组3重复的严格设计，通过Illumina cDNA文库构建和BBmap比对技术，获得平均84.2%的基因组比对率。创新性运用maSigPro时间序列分析，将2673个差异表达转录本划分为9个特征簇，其中5个簇(C2,C3,C4,C5,C7)同时包含HPT轴基因和免疫基因。启动子分析采用PROMO软件，以85%相似度阈值扫描1000bp上游区域，鉴定出两类关键TREs：TRα特异性结合的ntgnGntCacan和双TR亚型共享的nnntGgtCannn。

3. 甲状腺轴的指挥棒
数据揭示了THs合成的精密时空调控：

• 甲状腺球蛋白(tgb)基因在变态起始期(S0)显著上调
• 细胞膜转运体mct8在变态高潮期(S3)激活
• 脱碘酶dio1的两个亚型呈现差异表达，其中SSENm1B027161T1在S0-S4持续高表达
• 核受体traA和trb2分别调控不同发育阶段

特别值得注意的是，TRα特异性TREs总是与泛TR结合位点共存，这种"双保险"设计可能确保关键免疫基因的精确调控。

4. 免疫系统的蜕变之旅
研究描绘了免疫系统成熟的三个特征阶段：
4.1 先天免疫武器库升级

• 急性期蛋白(如C反应蛋白)在S0期即开始上调
• 溶菌酶(lyz)和铁蛋白重链(fth)在S3达到峰值
• 补体系统组件(C3a,C5-C9)呈现阶梯式激活

4.2 淋巴器官发育交响曲

• 胸腺发育标志物(cdca7a等)在变态后下调
• B细胞关键调控因子pax5在S0期即开始下调，提示早期发育
• T细胞分化基因(cd95,runx3)在变态期显著激活

4.3 造血干细胞的多重命运
单细胞转录组特征显示：

• 巨噬细胞标志物(csf1r)缺乏TREs，提示TH非依赖性
• 自然杀伤细胞活化基因(efna2a)含多重TREs
• 重组激活基因rag1虽无TREs，但表达模式与trb2高度同步

5. 分子对话的密码本
研究团队破译了硬骨鱼特有的调控密码：

• TRα专属响应元件出现频率低于泛TR位点
• RXRβ异源二聚体结合序列gtcAgTgac被发现
• 关键免疫基因启动子呈现"TRE密度梯度"：
  • 高密度：cacna1fb(含5个TREs)
  • 单一调控：gata3(仅1个泛TR位点)

6. 进化的启示
这项研究颠覆了三个传统认知：

1. 硬骨鱼可能存在CRH(而非TRH)主导的原始HPT轴调控
2. 甲状腺激素通过"剂量-密度"调控模式塑造免疫系统
3. TREs序列变异(55.6%-71.4%哺乳动物同源性)反映物种特异性适应

这些发现为水产养殖中的幼鱼免疫强化提供了新靶点，也为理解脊椎动物免疫系统进化开辟了新视角。未来研究将聚焦THs对淋巴细胞亚群分化的精确调控，以及非基因组效应在免疫成熟中的作用。