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本文系统综述 Smith-Lemli-Opitz 综合征（SLOS），聚焦其作为胆固醇生物合成先天性缺陷疾病，阐述临床多系统表现、生化（7 - 脱氢胆固醇 <7-DHC> 积累 / 胆固醇缺乏）及遗传（DHCR7 双等位基因变异）特征，总结诊断方法与多模式治疗探索，展望未来研究方向。
Smith-Lemli-Opitz 综合征（SLOS）：临床、生化、遗传与治疗进展
一、疾病概述
Smith-Lemli-Opitz 综合征（SLOS）是一种胆固醇生物合成先天性缺陷疾病，1964 年首次报道，又称 RSH 综合征。其由 DHCR7 基因双等位致病性变异导致，该基因编码 7 - 脱氢胆固醇还原酶（DHCR7），负责胆固醇生物合成最后一步。患者因 DHCR7 酶活性降低或缺失，不仅出现胆固醇缺乏，还伴随 7 - 脱氢胆固醇（7-DHC）、8 - 脱氢胆固醇（8-DHC）及毒性氧甾醇代谢物积累，引发多系统病理改变。
二、流行病学特征
SLOS 男女患病率均等，欧美活产儿发病率约 1/20,000，但实际发病率可能被低估，因存在宫内致死、误诊或漏诊等情况。基于杂合子频率估算，其全球患病率约为 1/9437。
三、临床表现
SLOS 临床表现具有高度异质性，可分为四个主要领域：
- 多发内外先天性畸形：包括小头畸形、特殊颅面外观（如低位耳、短鼻、上睑下垂）、肢体异常（如第 2-3 趾并趾 <超 99% 患者存在>、多指 / 趾、拇指异常）、先天性心脏病、泌尿生殖系统畸形（如隐睾、尿道下裂）等。
- 生长受限：患者身高、体重、头围等生长参数通常低于正常人群平均值 2 个标准差，已开发 SLOS 特异性生长曲线。
- 神经发育迟缓和行为异常：普遍存在全球神经发育迟缓，多数患者存在智力障碍，部分伴自闭症特征、睡眠障碍、自伤行为等。
- 固醇合成异常：血浆 7-DHC 水平较正常升高超 1000 倍，胆固醇水平显著降低，但约 10% 轻症患者胆固醇水平可正常。
四、生化与遗传基础
胆固醇合成途径中，DHCR7 催化 7-DHC 转化为胆固醇。SLOS 患者因 DHCR7 缺陷，导致 7-DHC 和 8-DHC 在组织和血液中蓄积。7-DHC 可引发脂质过氧化和氧化应激，其脑内高水平与神经发育问题相关。
遗传方面，DHCR7 基因已发现超 150 种变异，常见变异包括 c.964-1G>C、c.278C>T 等。基因型与表型相关性较弱，可能受母体载脂蛋白 E2、ABCA1 基因等修饰因素影响。
五、诊断方法
- 临床怀疑：存在典型畸形（如第 2-3 趾并趾、多指）、神经发育迟滞及多系统异常时需考虑 SLOS。
- 生化检测：血浆 7-DHC、8-DHC 水平升高及胆固醇降低为关键指标，采用气相色谱 - 质谱或液相色谱 - 串联质谱检测。
- 基因检测：单基因、基因 panel 或外显子测序可确诊，敏感性约 96%。
- 产前诊断：高危妊娠可通过绒毛取样或羊膜穿刺术进行固醇分析或基因检测。
六、治疗与管理
目前无根治方法，治疗以对症支持为主，目标为增加胆固醇水平、减少毒性代谢物：
- 胆固醇补充：剂量 20-300 mg/kg/d，可改善部分患者行为、生长及自闭症症状，但对神经发育进展无显著影响。
- 胆汁酸补充：如胆酸，可促进胆固醇吸收，与胆固醇联用可升高血浆胆固醇并降低氧甾醇水平。
- 抗氧化剂：维生素 E 等可能减少氧化应激，但其疗效需进一步验证。
- 他汀类药物：可降低 7-DHC 水平，但需与胆固醇补充联用，目前证据不足，仅限研究使用。
多学科管理包括定期监测生长、神经发育、眼科及听力状态，必要时手术矫正畸形（如腭裂、心脏缺陷）。需注意避免使用升高 7-DHC 的药物（如某些抗精神病药），并防范日光敏感。
七、未来方向
需进一步研究 SLOS 自然病史，开发新型治疗手段如脑靶向药物递送、干细胞移植及宫内干预。改进动物模型以解析发病机制，并加强患者生活质量研究与产前筛查策略优化。
结论：SLOS 作为复杂的胆固醇代谢疾病，尽管在机制研究和诊断方面已取得进展，但治疗仍面临挑战。未来需跨学科合作，推动精准医疗与新型疗法开发，以改善患者预后。
