OVATION-2研究：IMNN-001（IL-12基因疗法）联合新辅助/辅助化疗治疗晚期上皮性卵巢癌的安全性与疗效的I/II期随机试验

本研究针对晚期上皮性卵巢癌（EOC）患者高复发率与生存率低的临床难题，通过随机对照试验评估了IL-12基因疗法IMNN-001联合标准化疗（N/ACT）的疗效。结果显示，实验组中位总生存期（OS）延长13个月至46.0个月（HR 0.69），且安全性良好，为免疫基因疗法在EOC一线治疗中的应用提供了新证据。

　　

背景与科学问题
卵巢癌是妇科肿瘤中最致命的疾病之一，约80%患者确诊时已进展至晚期（III/IV期），五年生存率不足40%。尽管标准治疗方案——肿瘤细胞减灭术联合铂类化疗（N/ACT）能短期内控制病情，但高达60%患者会在24个月内复发。近年来，抗血管生成药物、PARP抑制剂（PARPi）和免疫检查点抑制剂（ICI）等尝试均未能显著改善总生存期（OS），尤其对于无BRCA突变（BRCAm）或同源重组缺陷（HRD）的患者。这一困境凸显了开发新型免疫疗法的迫切性。

研究设计与创新点
由Imunon Corporation主导的OVATION-2研究，是一项多中心、开放标签的I/II期随机试验，旨在评估IL-12基因疗法IMNN-001的潜力。该疗法通过纳米颗粒递送系统将编码IL-12的DNA质粒（一种基因载体）直接递送至腹腔（IP），实现局部免疫激活，避免了重组IL-12蛋白静脉给药的全身毒性。研究纳入117例新诊断晚期EOC患者，随机分为IMNN-001联合N/ACT组（实验组）与单纯N/ACT组（对照组），主要终点为安全性和无进展生存期（PFS）。

关键技术方法

1. 随机化设计：1:1分配至实验组（每周IP注射IMNN-001+每3周卡铂/紫杉醇）或对照组。
2. 安全性评估：采用CTCAE v5标准记录治疗相关不良事件（TEAEs），重点关注腹腔给药特异性反应。
3. 疗效分析：通过RECIST 1.1评估肿瘤反应，Kaplan-Meier法计算PFS和OS。
4. 生物标志物探索：收集血液和腹水样本分析免疫效应细胞变化（如CD8⁺/Treg比值）。

研究结果

安全性：耐受性良好，局部反应为主
实验组最常见TEAEs为胃肠道症状（腹痛发生率66.1%）和血液学毒性（中性粒细胞减少71.2%），但无细胞因子释放综合征（CRS）或严重免疫相关事件。通过预防性镇痛（酮咯酸+羟考酮）可将腹痛发生率从86%降至53%。

疗效：生存获益显著

• PFS：实验组中位PFS 14.9个月 vs 对照组11.9个月（HR 0.79）。
• OS：实验组中位OS 46.0个月，较对照组延长13个月（HR 0.69）。
• 亚组分析：接受PARPi维持治疗的患者中，实验组PFS达33.8个月（vs 对照组22.1个月，HR 0.80）；BRCAm/HRD患者OS获益更明显（HR 0.42）。

手术与化疗反应
实验组R0切除率（64.6% vs 52.1%）和化疗反应评分CRS3（26.1% vs 13%）均优于对照组。

讨论与意义
OVATION-2首次证实了IL-12基因疗法在晚期EOC中的临床价值。其核心优势在于：

1. 安全性突破：IP给药避免了全身性IL-12毒性，与ICI相比免疫相关不良事件（irAEs）极少。
2. 协同机制：IL-12重塑肿瘤微环境（如增加CD8⁺记忆T细胞），可能增强PARPi对HRD肿瘤的疗效。
3. 生存获益：OS改善幅度超过既往免疫疗法，提示IL-12可能通过持久免疫记忆发挥作用。

该研究为III期试验（NCT06915025）奠定了基础，未来需进一步验证IMNN-001在HRD人群中的优势，并探索其与PARPi的联合策略。若成功，这种“冷肿瘤转热”的免疫疗法或将成为EOC治疗的新支柱。