HIF-1α、VEGFA与VEGFR2基因多态性协同作用在急性髓系白血病发病机制中的研究

本研究针对急性髓系白血病（AML）的发病机制，探讨了缺氧-血管生成通路关键基因HIF-1α、VEGFA及VEGFR2的单核苷酸多态性（SNPs）与mRNA表达差异。研究人员通过病例对照分析（64例AML患者与匹配对照）结合PCR-RFLP和实时定量PCR技术，发现HIF-1α rs11549465 T等位基因、VEGFA rs699947 A等位基因及VEGFR2 rs1870377 AT基因型的协同作用显著增加AML风险，并驱动基因过表达（HIF-1α上调9.92倍，VEGFA 9.05倍，VEGFR2 2.11倍）。该成果为AML的早期预警和靶向治疗提供了新依据。

　　

急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓中异常髓系前体细胞的失控增殖。尽管治疗手段不断进步，AML患者的预后仍不理想，尤其在某些特定人群中，如印度东北部地区，其独特的遗传背景可能导致疾病表现和治疗反应的差异。肿瘤微环境中的缺氧状态和血管生成过程被认为是AML进展的关键驱动因素，但相关基因的遗传变异如何影响这些通路仍存在争议。

为阐明这一问题，来自高哈蒂医学院和棉花大学的研究团队开展了这项研究，聚焦于缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、血管内皮生长因子A（VEGFA）及其受体VEGFR2的基因多态性与表达特征。研究结果发表于《Human Gene》，揭示了这些基因的协同作用如何促进AML的发病机制。

研究团队采用病例对照设计，纳入64例新诊断AML患者和匹配的健康对照。通过聚合酶链式反应（PCR）和限制性片段长度多态性（RFLP）分析HIF-1α rs11549465、VEGFA rs699947和VEGFR2 rs1870377的SNPs，并利用实时定量PCR检测基因表达水平。

研究结果

Clinicopathological data
AML患者中男性占比更高（1.46:1），平均年龄29.45±16.49岁，与全球老年高发的趋势不同，提示地域特异性。骨髓原始细胞比例平均达62.2±17.61%，血红蛋白水平显著降低（6.09±1.58 g/dL），符合AML典型特征。

Results
基因型分析显示，AML组HIF-1α rs11549465 CT/TT、VEGFA rs699947 CA/AA和VEGFR2 rs1870377 AT/TT基因型频率显著高于对照组。T等位基因（HIF-1α）、A等位基因（VEGFA）和AT基因型（VEGFR2）的协同存在与AML高风险相关。mRNA表达显示HIF-1α、VEGFA和VEGFR2分别上调9.92±7.28、9.05±5.87和2.11±0.48倍，且HIF-1α与VEGFA表达显著相关（p<0.01）。

Discussion
研究表明，HIF-1α rs11549465 T等位基因通过增强转录活性促进缺氧应答，而VEGFA rs699947 A等位基因可能增加其启动子活性，二者协同驱动血管生成。VEGFR2 rs1870377 AT基因型虽降低配体结合效率，但可能通过代偿机制导致受体过表达。这种“缺氧-血管生成轴”的遗传变异协同作用，为解释AML的异质性提供了新视角。

Conclusion
该研究首次在印度东北部人群中证实HIF-1α、VEGFA和VEGFR2基因多态性的协同效应与AML发病相关，其表达谱可作为潜在生物标志物。未来针对该通路的靶向干预（如HIF-1α抑制剂联合抗血管生成药物）可能改善高危患者的预后。研究局限性包括样本量较小和缺乏功能验证，需多中心研究进一步验证。

（注：全文细节均基于原文，技术方法部分已简化，专业术语首次出现时标注英文缩写，上下标格式如rs11549465、VEGF^A等均按原文保留。）