基于系统生物学的SARS-CoV-2神经系统并发症分子机制研究

为揭示COVID-19神经系统并发症的分子机制，研究人员采用系统生物学方法，通过分析脑组织转录组数据构建蛋白互作网络（PPI），发现热休克蛋白（HSP）基因簇与所有神经症状显著相关，并鉴定出关键靶点FKBP5及潜在药物相互作用。该研究为神经保护性治疗策略提供了新方向。

　　

2019年底，SARS-CoV-2引发的COVID-19疫情席卷全球，截至2023年5月已造成6.9亿人感染。尽管该病毒主要攻击呼吸系统，但约30%-60%的患者出现头痛、意识障碍等神经系统症状，严重者甚至发展为脑卒中或脑炎。令人困惑的是，尸检研究显示神经组织中往往检测不到病毒，提示这些症状可能源于免疫系统的过度激活而非直接感染。然而，其分子机制始终是未解之谜。为此，来自伊朗德黑兰医科大学和沙希德·贝赫什提医科大学的研究团队在《Human Gene》发表论文，首次通过系统生物学方法揭示了COVID-19神经并发症的关键分子通路和潜在治疗靶点。

研究团队采用三大关键技术：1）从基因表达综合数据库（GEO）获取COVID-19患者尸检脑组织的转录组数据（GSE159812），筛选皮质和脉络丛差异表达基因（DEGs）；2）利用STRING数据库构建蛋白互作网络（PPI），通过Cytoscape进行拓扑分析和MCODE聚类；3）结合比较毒理基因组数据库（CTD）的神经症状相关基因集，采用Fisher精确检验评估关联性，并挖掘FDA批准药物的相互作用。

研究结果

1. 关键基因网络特征
   在皮质和脉络丛分别鉴定出435和252个DEGs，PPI网络分析显示拓扑重要性最高的基因包括HSP90AA1、HSPA1A等热休克蛋白家族成员。MCODE聚类发现一个包含8种HSP基因的核心模块（HSP90AA1、HSPA5等），与所有神经症状均显著相关（p<0.05）。

2. 通路与疾病关联
   KEGG富集分析揭示这些基因涉及三条关键通路：①免疫相关（Th17细胞分化、IL-17信号）；②神经退行性疾病（阿尔茨海默病、帕金森病）；③病毒感染的经典通路（流感A、EB病毒）。值得注意的是，HSP基因同时与亨廷顿病和麻疹病毒通路交叉，提示COVID-19可能加速神经退行性病变。

3. 药物靶点预测
   在构建的药物-基因互作网络中，FKBP5（热休克蛋白Hsp90的辅助伴侣蛋白）与神经系统药物相互作用最频繁，包括抗抑郁药（氟西汀）和免疫抑制剂（他克莫司）。这为老药新用提供了理论依据。

结论与意义
该研究首次系统阐释了COVID-19神经并发症的免疫介导机制：病毒通过激活脑屏障细胞的炎症信号，引发HSP家族基因的级联反应，进而驱动神经退行性病变相关通路。其中FKBP5作为枢纽靶点的发现尤为关键，其与多种神经药物的相互作用为临床转化提供了直接线索。研究不仅为理解神经嗜性病毒的致病机制树立了新范式，更为应对未来可能出现的类似疫情储备了分子水平的干预策略。