多组学揭示OSM-OSMR作为子宫内膜腺癌肿瘤微环境中的关键受体-配体互作轴及其临床意义

本研究针对子宫内膜腺癌(EA)预后标志物缺乏的问题，通过整合scRNA-seq、空间转录组和TCGA数据，发现OSM-OSMR信号在肿瘤微环境(TME)中异常激活。研究人员构建了基于7基因的随机生存森林(RSF)预后模型（C-index=0.983），并通过实验证实OSM通过AKT通路促进Ishikawa细胞增殖和脂代谢重编程。该研究为EA分子分型和靶向治疗提供了新思路。

　　

子宫内膜癌作为女性生殖系统常见恶性肿瘤，其发病率逐年上升，其中子宫内膜腺癌(EA)占比最高。尽管早期患者五年生存率较高，但约5-15%会出现复发转移，而晚期病例由于缺乏可靠预后指标，治疗效果仍不理想。肿瘤微环境(TME)中细胞间通讯的异常是癌症进展的关键因素，但EA中关键的受体-配体(LR)互作网络尚未阐明。尤其值得注意的是，细胞因子Oncostatin M(OSM)在乳腺癌、肝癌等多种肿瘤中高表达，能通过OSMR或LIFR受体激活下游信号，但其在EA中的作用机制和临床价值仍是未知领域。

南京中医药大学的研究团队在《International Immunopharmacology》发表的研究，通过多组学整合分析揭示了OSM-OSMR作为EA肿瘤微环境的关键调控轴。研究人员首先利用欧洲核苷酸数据库(PRJNA650549)的scRNA-seq数据和TCGA的EA队列，结合空间转录组(GSE203612)，采用CellChat和CellphoneDB分析细胞通讯网络；通过机器学习构建预后模型，并利用Ishikawa细胞系进行功能验证，包括CCK-8增殖实验、转录组测序、CRISPR/Cas9基因编辑和裸鼠移植瘤实验，最后通过LC-MS/MS开展脂质组学分析。

3.1 增量性OSM-OSMR细胞通讯
研究发现EA组织中OSM信号通路的活性和数量显著高于癌旁组织。通过UMAP聚类鉴定出11种细胞类型，其中上皮细胞（肿瘤细胞）表现出最强的OSM-OSMR自分泌信号。空间转录组分析显示OSM基因集与肿瘤区域高度共定位，且OSMR表达随细胞分化程度增加而升高。

3.2 OSM基因集与细胞增殖关联
单细胞轨迹分析显示，高表达OSMR的肿瘤细胞与T细胞通讯密切，而低表达组则倾向与NK细胞互作。GO分析揭示差异基因富集于生长因子受体活性，且OSM基因集评分与增殖基因集显著正相关。

3.3 基于NMF的分子分型
通过一致性聚类将EA分为4个亚型（C1-C4），生存分析显示各亚型预后差异显著（P<0.001）。C1亚型ESTIMATE评分最高，提示免疫浸润程度较高；而C4亚型T细胞功能障碍评分突出，可能对免疫治疗反应差。

3.5 基于RSF的风险模型
比较62种机器学习组合后，随机生存森林(RSF)模型以最高C-index(0.983)筛选出7个预后基因（含MAP2K1、MMP3等）。高风险组患者5年生存率显著降低（AUC=0.74），且风险评分与年龄、分子亚型独立相关（HR=2.23, P<0.001）。

3.7-3.8 AKT通路机制验证
体外实验显示50 ng/mL OSM最佳促进Ishikawa细胞增殖（P<0.05）。转录组测序揭示AKT通路显著激活，Western blot证实OSM时间依赖性上调p-AKT表达。使用siRNA-2敲低OSMR后，细胞增殖和AKT磷酸化水平均受抑制。裸鼠实验中，OSMR敲除使移植瘤体积显著减小。

3.9 代谢重编程特征
脂质组学鉴定出4732个差异代谢物（2608上调），KEGG分析显示胆碱代谢、甘油磷脂代谢等通路异常激活，提示OSM诱导了肿瘤细胞的代谢重构。

该研究首次系统阐明了OSM-OSMR轴在EA中的双重作用：一方面通过AKT通路驱动肿瘤增殖和代谢重编程，另一方面其基因表达模式可用于分子分型和预后预测。Zhou Q等构建的7基因RSF模型突破了传统单一算法的局限，为临床决策提供了新工具。值得注意的是，OSMR敲除显著抑制肿瘤生长的发现，为靶向该通路的治疗策略提供了实验依据。未来针对不同OSM亚型的个性化治疗，尤其是C4亚型的免疫联合疗法值得深入探索。这些发现不仅深化了对EA微环境通讯网络的理解，也为开发新型生物标志物和靶向药物奠定了理论基础。