结核分枝杆菌通过调控Lnc-Gm5532靶向FDX1诱导铜死亡促进其胞内生存的机制研究

本研究揭示了结核分枝杆菌（M.tb）通过上调LncRNA-Gm5532/miR-7232-5p/FDX1轴激活铜死亡（cuproptosis）的新机制，证实该通路通过促进脂酰化DLAT聚集和线粒体功能障碍，增强M.tb在巨噬细胞内的免疫逃逸能力。成果为结核病治疗提供了潜在靶点，发表于《International Immunopharmacology》。

　　

结核病是全球最致命的传染病之一，结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, M.tb）通过劫持宿主巨噬细胞的防御机制实现胞内生存。尽管铜离子（Cu²⁺）的抗菌作用已被证实，但最新发现的铜依赖性细胞死亡形式——铜死亡（cuproptosis）在结核病中的作用仍属空白。铜死亡的特征是铜离子结合三羧酸循环（TCA）中脂酰化酶引发蛋白质聚集，但这一过程如何被病原体利用尚不清楚。同时，长链非编码RNA（LncRNA）在免疫调控中的重要性日益凸显，但其对铜死亡的调控机制尚未在感染性疾病中探索。

宁夏大学的研究团队在《International Immunopharmacology》发表的研究填补了这一空白。通过整合微阵列筛选、基因互作分析和功能实验，首次揭示M.tb通过LncRNA-Gm5532/miR-7232-5p/FDX1轴激活铜死亡，促进自身胞内生存的完整机制。研究发现FDX1（铜死亡关键基因）的激活会加剧线粒体脂酰化蛋白DLAT的聚集，而LncRNA-Gm5532通过吸附miR-7232-5p解除其对FDX1的抑制，形成正反馈循环。这一发现不仅阐明了M.tb免疫逃逸的新策略，还为结核病治疗提供了以铜死亡通路为靶点的干预思路。

关键技术包括：1）M.tb感染巨噬细胞模型构建；2）微阵列筛选差异表达的mRNA和LncRNA；3）双荧光素酶报告基因验证miR-7232-5p与FDX1/Lnc-Gm5532的互作；4）铜离子浓度检测和脂酰化DLAT免疫共沉淀；5）临床结核患者样本验证。

M.tb诱导铜死亡促进胞内生存
实验证实M.tb感染会触发巨噬细胞铜死亡特征：FDX1表达上调、细胞内铜离子蓄积、DLAT蛋白寡聚化。通过铜螯合剂处理或FDX1敲除可显著抑制M.tb存活率，说明铜死亡是M.tb免疫逃逸的关键途径。

Lnc-Gm5532/miR-7232-5p/FDX1轴机制解析
从7个候选LncRNA中锁定Lnc-Gm5532为FDX1的核心调控因子。机制上，Lnc-Gm5532作为竞争性内源RNA（ceRNA）吸附miR-7232-5p，解除其对FDX1 mRNA的抑制作用，进而激活下游铜死亡通路。该调控轴在临床结核患者肺泡灌洗液中得到验证。

讨论与意义
研究首次将铜死亡与结核病免疫逃逸直接关联，提出"病原体劫持宿主死亡通路"的新范式。Lnc-Gm5532作为分子开关，通过ceRNA网络放大铜死亡信号，为开发靶向LncRNA的结核治疗策略奠定基础。作者Zhaoqian Gong等强调，针对FDX1或铜离子稳态的干预可能成为对抗耐药结核的新方向。

该研究的创新性在于：1）揭示M.tb调控铜死亡的具体分子路径；2）建立LncRNA-ceRNA网络在感染性疾病中的功能模型；3）提供铜死亡相关蛋白（如DLAT）作为结核病治疗靶点的直接证据。未来研究可进一步探索其他铜死亡相关LncRNA（如LIPCAR、MEG3）在结核病中的作用，以及铜螯合剂与现有抗结核药物的协同效应。