褪黑素通过NRF2激活与OPA1抑制调控线粒体功能抑制动脉粥样硬化进展的机制研究

动脉粥样硬化（AS）的治疗亟需靶向线粒体功能障碍的新策略。佳木斯大学团队通过ApoE?/?小鼠模型和RAW264.7巨噬细胞实验，首次揭示褪黑素（MLT）通过双重机制——激活NRF2抗氧化通路并抑制OPA1介导的线粒体融合——协同改善线粒体功能，显著减少斑块形成和炎症反应。该研究为AS治疗提供了创新靶点，发表于《International Immunopharmacology》。

　　

动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）是全球心血管疾病死亡的首要原因，其核心病理特征包括脂质沉积、慢性炎症和氧化应激。尽管他汀类药物等现有疗法能部分缓解症状，但无法逆转已形成的斑块或完全阻断疾病进展。更棘手的是，线粒体功能障碍作为AS的"隐形推手"，通过加剧氧化损伤和炎症反应加速病程，却长期缺乏针对性治疗策略。

在这一背景下，佳木斯大学的研究团队将目光投向了褪黑素（Melatonin, MLT）——这种由松果体分泌的小分子不仅以调节昼夜节律闻名，还具有强大的抗氧化和抗炎特性。既往研究表明MLT可能通过调控核因子E2相关因子2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2, NRF2）和视神经萎缩蛋白1（Optic atrophy protein 1, OPA1）影响线粒体功能，但二者在AS中的协同机制仍是未解之谜。为此，研究人员设计了一系列精巧实验，相关成果发表在《International Immunopharmacology》上。

研究团队采用三大关键技术：① 高脂饮食诱导的ApoE^?/?小鼠模型模拟人类AS进程；② 氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）处理的RAW264.7巨噬细胞构建体外泡沫细胞模型；③ 结合Seahorse线粒体能量代谢分析、分子对接技术和免疫荧光染色等多维度检测手段。

【MLT改善ApoE^?/?小鼠AS进展】
通过H&E和Masson染色发现，MLT处理组小鼠主动脉斑块面积较单纯高脂饮食组减少2倍，胶原沉积显著降低。qPCR检测显示MLT能下调炎症因子IL-6、TNF-α表达，同时提升超氧化物歧化酶（SOD）活性，证实其兼具抗炎和抗氧化效应。

【MLT调控线粒体功能的双重机制】
电子显微镜观察到MLT处理组线粒体嵴结构更完整。Seahorse分析表明MLT使线粒体基础耗氧率提升1.8倍，ATP产量增加2.3倍。分子对接实验首次揭示MLT可直接结合NRF2蛋白的KEAP1结合域，激活下游抗氧化反应元件（ARE）。值得注意的是，MLT同时抑制了线粒体融合关键蛋白OPA1的表达——这种"双管齐下"的作用使线粒体膜电位稳定性提高40%，活性氧（ROS）生成减少60%。

【NRF2-OPA1轴的核心作用】
在NRF2基因敲除的巨噬细胞中，MLT对OPA1的抑制作用消失，证实NRF2是OPA1的上游调控者。进一步实验发现，OPA1过表达会抵消MLT的线粒体保护作用，而OPA1抑制剂与MLT联用可产生协同效应，使炎症因子释放量再降低35%。

这项研究首次阐明MLT通过"NRF2激活+OPA1抑制"的协同通路改善线粒体功能的分子机制。从转化医学角度看，该发现为AS治疗提供了两个创新靶点：一是开发靶向NRF2-OPA1轴的小分子药物，二是探索MLT作为辅助治疗的临床价值。尤其值得注意的是，MLT对已形成斑块的逆转作用，为攻克AS治疗中"只防不治"的临床困境带来了新希望。研究团队特别指出，下一步将重点优化MLT的给药方案，并验证其在其他代谢性疾病中的线粒体调控作用。