抗氧化剂添加对药物溶出的影响及其在NDSRI（亚硝胺药物相关杂质）减控中的生物等效性豁免意义

为解决亚硝胺杂质(NDSRIs)在药品中的致突变风险，研究人员开展抗氧化剂对双氯芬酸钾片溶出行为影响的研究。通过测试6种抗氧化剂在USP SIF（美国药典模拟肠液）和碳酸氢钠缓冲液中的溶出曲线，发现抗坏血酸、半胱氨酸和碳酸氢钠等优选抗氧化剂不影响药物溶出（f2>50），而咖啡酸和富马酸因结块效应延缓溶出。该研究为FDA指南中抗氧化剂添加的生物等效性豁免提供了实验依据。

　　

近年来，亚硝胺类杂质（Nitrosamine）在药品中的存在引发广泛关注，这类物质被国际人用药品注册技术协调会（ICH）列为"重点关注队列"，因其可能通过烷基化作用直接损伤DNA。其中亚硝胺药物相关杂质（NDSRIs）因与原料药（API）结构相似而更难控制。2024年美国食品药品监督管理局（FDA）更新指南，建议通过添加抗氧化剂抑制NDSRIs形成，但实际应用经验有限。在此背景下，研究人员以易形成NDSRI的双氯芬酸钾（BCS II类弱酸性药物）为模型，探究抗氧化剂对药物溶出的影响，相关成果发表在《International Journal of Pharmaceutics》。

研究采用两种速释片配方（含乳糖的快速溶出配方A与含磷酸氢钙的慢速配方B），分别添加6种抗氧化剂（抗坏血酸、半胱氨酸、碳酸氢钠、咖啡酸、富马酸和抗坏血酸钠）。通过直接压片法制备50mg规格片剂，采用USP溶出装置II在USP SIF（pH 6.8）和碳酸氢钠缓冲液（pH 6.5）中进行溶出测试，结合f₂相似因子分析数据。

3.1 片剂特性与溶出观察
所有片剂硬度（33.2-79.5N）和崩解时间（0.5-6.5分钟）均符合要求。溶出过程中普遍存在结块现象，配方B因含不溶性磷酸氢钙更显著。转速从50rpm升至200rpm后，结块消散使溶出加快。

3.2 优选抗氧化剂的溶出影响
抗坏血酸（pK_a 4.1）和半胱氨酸在两种介质中均未改变溶出曲线（f₂>50）。碳酸氢钠仅在配方B的碳酸氢钠缓冲液中显著延缓溶出，可能与介质pH相互作用有关。

3.3 其他抗氧化剂的溶出影响
咖啡酸（pK_a 4.6）和富马酸（pK_a 3.03）在配方A中初期加速溶出但30分钟后减缓，在配方B中因严重结块持续抑制溶出。抗坏血酸钠在配方B中未影响溶出，显示钠盐形式的关键作用。

3.4 顶点容器消除结块效应
使用非药典标准的顶点容器后，配方B中咖啡酸的溶出差异消失（f₂>50），但富马酸仍显示延缓，提示其可能通过局部酸化外的机制影响溶出。

研究证实FDA指南推荐的优选抗氧化剂（抗坏血酸、半胱氨酸）在10mg剂量下不影响双氯芬酸钾溶出，支持其用于NDSRI减控时的生物等效性豁免。而咖啡酸和富马酸的溶出延缓主要源于物理性结块而非化学性pH改变，这为制剂工艺优化提供了方向——通过改进溶出方法（如顶点容器）或选择适当抗氧化剂可避免溶出差异。该研究不仅为监管决策提供了实验依据，更揭示了辅料-介质-工艺三者协同作用对药物释放的影响机制。