基于共喷射研磨技术开发高剂量无载体可吸入肝素钠微粒及其性能优化研究

推荐：本研究针对传统吸入制剂载药量低、稳定性差等问题，通过共喷射研磨技术(CoJM)将肝素钠(HS)与硬脂酸镁(MgSt)共处理，开发了高剂量(>99% w/w)无载体干粉吸入剂(DPI)。结果表明，0.75-1% MgSt可显著提升微粒的发射率(ER达80.59%)和发射细颗粒分数(E-FPF达59.29%)，并通过表面能调控和疏水改性增强稳定性。该研究为抗凝、抗病毒等高剂量肺部给药提供了新策略。

　　

肺部给药因其非侵入性和快速起效特点，在治疗呼吸系统疾病和全身性疾病中展现出独特优势。然而，传统吸入制剂面临两大技术瓶颈：一是载药量受限，例如基于乳糖的载体型干粉吸入剂(DPI)因高比例辅料难以实现毫克级给药；二是亚5微米(μm)的活性药物成分(API)因强内聚性导致分散困难。肝素钠(HS)作为一种具有抗凝、抗炎和抗病毒多重功效的多糖药物，其临床需求与制剂挑战尤为突出——既往喷雾干燥法制备的HS微粒存在载药量低(<20% w/w)、吸湿性强(湿度90%时吸湿达35%)等问题。

针对这一难题，来自中国的研究团队在《International Journal of Pharmaceutics》发表研究，创新性地采用共喷射研磨技术(co-jet-milling)，将HS与微量(≤1% w/w)硬脂酸镁(MgSt)共处理，成功开发出高载药量(>99% w/w)的无载体DPI。研究发现，MgSt通过表面修饰作用显著改善微粒的分散性和稳定性，其作用机制涉及表面能(SE)调控和疏水屏障构建。该技术突破为高剂量肺部给药提供了可产业化的解决方案。

研究主要采用以下关键技术：1) 多级喷射研磨循环(7 bar压力，3次循环)制备亚5 μm微粒；2) 激光衍射法(Bettersizer 2600)测定粒径分布，计算Span值[(D₉₀-D₁₀)/D₅₀]；3) 扫描电镜-能谱联用(SEM-EDX)分析元素分布；4) 反相气相色谱(IGC)定量表面能(SE)；5) 新一代撞击器(NGI)评价气溶胶性能，计算FPF(细颗粒分数)、ER(发射率)和E-FPF(发射细颗粒分数)；6) 动态蒸汽吸附仪(DVS)测定吸湿性。

3.1 微粒形态与尺寸
通过三级喷射研磨将HS原料(207.03 μm)降至1.62 μm，符合肺部沉积要求。SEM显示MgSt(0.25-1% w/w)可减少微粒团聚，EDX证实其均匀分布。值得注意的是，共研磨使D₅₀从1.6 μm(纯HS)增至1.8 μm(1% MgSt)，提示MgSt形成表面涂层而非完全包覆。

3.2 比表面积(SSA)变化
BET测试显示SSA与MgSt含量呈正相关(R²=0.9018)，1% MgSt组达3.65 m²/g，显著高于物理混合组。这表明共研磨能有效抑制微粒团聚，暴露更多活性表面。

3.3 体外气溶胶性能
NGI测试揭示三大关键发现：1) 无载体体系的FPF(69.81-75.03%)优于载体型(61.59%)；2) MgSt浓度>0.75%时ER提升显著(1%组达80.59%)；3) 1% MgSt组的E-FPF(59.29%)较纯HS(38.05%)提高56%。阶段沉积分析显示，1% MgSt使肺部(S2-S7)沉积量增加，设备残留减少。

3.4 表面能调控机制
IGC测定发现总SE与ER呈强线性相关(R²=0.8966)。1% MgSt使分散性SE从10.09增至55.27 mJ/m²，极性SE从0跃至6.49 mJ/m²。这表明适度提高SE有助于克服设备吸附，但过量MgSt可能导致SE异质性。

3.5 吸湿性与稳定性
DVS显示1% MgSt使90% RH下吸湿量从3.90%降至2.84%。四周稳定性试验证实，0.75% MgSt为临界阈值——1%组在55% RH下ER和E-FPF无显著衰减，而低浓度组性能下降明显。

这项研究通过巧妙的共研磨工程，实现了三大突破：首先，以<1%辅料达成>99%载药量，破解了高剂量DPI的配方难题；其次，建立SE-ER定量关系，为无载体制剂设计提供新参数；最后，MgSt的双重功能(降低内聚力/增强疏水性)被系统阐明。该技术不仅适用于HS，还可拓展至其他难制剂多糖药物，为肺部抗感染、抗血栓治疗提供新工具。文末作者指出，未来需比较喷雾干燥等不同工艺对SE的影响，以进一步完善载体自由DPI的理论框架。