双机制微环境重塑型PEG化脂质体生物材料增强肺癌组织穿透性研究

本研究针对实体瘤治疗中细胞外基质(ECM)屏障限制药物渗透的关键难题，开发了共载塞瑞替尼(ceritinib)和替米沙坦(telmisartan)的PEG化脂质体系统。通过优化DPPC:胆固醇:DSPE-PEG2000(6:1:0.1)配方，获得粒径77.7±3.54 nm、zeta电位-23.9±8.73 mV的稳定纳米制剂，实现双重药物高效包封(塞瑞替尼69.61%，替米沙坦63.43%)。体内实验显示该体系使肿瘤缩小4.85倍，胶原密度降低67.3%，显著提升药物渗透性与治疗效果，为克服肿瘤ECM屏障提供了创新解决方案。

　　

在对抗肺癌的战场上，科学家们面临着一个顽固的"混凝土墙"——肿瘤细胞外基质(ECM)。这道由胶原蛋白和糖胺聚糖构成的物理屏障，不仅将药物阻挡在肿瘤外围，还创造出高达60 mmHg的间质液压，使得现有纳米药物在肿瘤内的积累率不足1%。更棘手的是，传统破解方法如胶原酶降解存在"治标不治本"的缺陷：效果短暂且可能促进肿瘤转移。

来自拉曼拜·帕特尔药学院的研究团队在《International Journal of Pharmaceutics》发表的研究中，提出了一个巧妙的"自我疏通"方案：将抗纤维化药物替米沙坦与抗癌药塞瑞替尼共同装载入PEG化脂质体。这个直径仅77.7纳米的"特洛伊木马"不仅能通过EPR效应(增强渗透和滞留效应)进入肿瘤，还能持续软化ECM"混凝土"——替米沙坦通过阻断AT1R受体和激活PPAR-γ通路，减少胶原合成；而塞瑞替尼则精准打击ALK阳性癌细胞。

研究人员采用薄膜水合法构建脂质体，通过DSC(差示扫描量热法)、PXRD(X射线衍射)和FTIR(傅里叶变换红外光谱)表征材料性质，建立A549肺癌细胞和小鼠移植瘤模型评估疗效。关键发现包括：优化的6:1:0.1摩尔比配方展现12个月稳定性；药物释放符合Korsmeyer-Peppas动力学(R²>0.98)，扩散指数0.45-0.48表明Fickian扩散机制；体内实验证实该系统使肿瘤缩小4.85倍，胶原密度降低67.3%，凋亡活性提升5.3倍。

在"材料与方法"部分，研究详细展示了如何通过精细调控DPPC(二棕榈酰磷脂酰胆碱)与胆固醇比例平衡膜刚性，利用DSPE-PEG²⁰⁰⁰实现隐形效果。粒径和电位分析显示纳米颗粒的均一性，而体外释放实验证实了pH响应性释放特性。

"结果"章节揭示：DSC热分析显示药物成功嵌入脂质双层；PXRD证实无药物结晶存在；FTIR验证了分子间相互作用。体外抗肿瘤实验显示协同效应(联合指数CI=0.82)，而体内分布实验证明肿瘤部位药物浓度是对照组的3.2倍。胶原染色显示替米沙坦使I型胶原减少62%，IV型胶原减少71%。

这项研究的突破性在于创造了首个"自适应性"纳米药物：它不仅能携带抗癌药，还能主动改造肿瘤微环境为自己开路。相比传统方法，这种双机制策略实现了：(1)持续而非短暂的ECM重塑；(2)避免酶解法导致的肿瘤转移风险；(3)通过精准调控TGF-β1通路实现"治本"效果。该技术为肺癌等实体瘤治疗提供了新范式，其模块化设计也可拓展至其他难治性肿瘤。