肝脏脂肪与体积相关遗传变异对全身MRI成像体成分的性别特异性影响研究

本研究通过整合UK Biobank中27,243名欧洲人群的基因组数据与高分辨率MRI体素成像（Imiomics），揭示了肝脏脂肪（PNPLA3/TM6SF2/APOE）和体积（ADH4/CENPW/GCKR）相关遗传变异的器官特异性及系统性效应。研究发现肝脏脂肪变异特异性增加肝脏脂肪分数，与炎症标志物正相关；而肝脏体积变异呈现异质性关联，如CENPW增加肌肉体积且存在性别差异。该研究为代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）的精准影像遗传学策略提供了新见解，成果发表于《JHEP Reports》。

　　

代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）已成为全球最常见的慢性肝病，约25%-38%的成年人受其影响。这种疾病不仅导致肝硬化、肝癌等严重后果，还与心血管疾病和糖尿病等全身性疾病密切相关。尽管磁共振成像（MRI）已成为肝脏脂肪定量的金标准，但关于肝脏脂肪和体积遗传变异如何影响全身器官和组织组成的系统性研究仍属空白。更值得注意的是，既往遗传学研究往往忽视性别差异，而流行病学证据明确显示脂肪分布存在性别二态性。

瑞典乌普萨拉大学等机构的研究团队利用英国生物银行（UK Biobank）资源，开展了一项突破性研究。他们整合了27,243名欧洲人群的全基因组关联分析（GWAS）数据和创新的"Imiomics"三维体素成像技术，首次在颈至膝范围内绘制了肝脏遗传变异对全身脂肪含量和组织体积的影响图谱。研究发现：1）肝脏脂肪相关变异（如PNPLA3 rs738408）特异性增加肝脏脂肪分数，与炎症标志物（如CRP）正相关，但与血脂水平负相关；2）新发现的ADH4 rs6858148变异与肝脏体积增加相关，且在女性中与内脏脂肪体积正相关；3）肝脏体积变异呈现显著异质性——CENPW和PPP1R3B变异在男性中与骨骼肌体积增加相关，而GCKR变异在女性中则显示负相关。这些发现揭示了肝脏性状遗传结构的性别特异性，为开发精准诊疗策略提供了重要依据。

研究采用三大关键技术：1）基于UK Biobank的GWAS分析，检测肝脏脂肪（质子密度脂肪分数，PDFF）和体积的遗传关联；2）创新的Imiomics体素映射技术，分析>200万图像元素与遗传变异的关联；3）多组学整合分析，包括310,239例人群的30种心血管代谢标志物检测。

在"GWAS分析鉴定肝脏脂肪和体积遗传变异"部分，研究确认了4个肝脏脂肪和9个肝脏体积的已知位点，并发现ADH4的新关联（p=3.3×10^-8）。通过CARMA精细定位和cS2G基因优先排序，将PNPLA3、TM6SF2等基因确定为候选基因。"肝脏脂肪遗传变异与体成分关联"显示，所有肝脏脂肪变异仅与肝脏脂肪分数增加相关，其中TM6SF2变异还表现出性别特异性皮下脂肪分布差异。"肝脏体积变异的体成分关联"则揭示ADH4变异在女性中与内脏脂肪正相关，而CENPW变异与骨骼肌体积增加相关且存在性别二态性。在"遗传变异与生物标志物关联"分析中，肝脏脂肪变异与ALT、直接胆红素升高显著相关，而体积变异多数与性激素结合球蛋白（SHBG）负相关。

讨论部分强调，该研究首次通过全身体素成像揭示了肝脏遗传变异的系统性效应：1）肝脏脂肪变异具有器官特异性，主要影响肝脏脂肪沉积；2）肝脏体积变异表现出更广泛的全身效应，如ADH4与酒精代谢的潜在关联；3）发现显著的性别差异，如GCKR和CENPW变异对肌肉体积的相反作用。这些发现不仅深化了对MASLD病理机制的理解，更重要的是为开发性别特异性的精准预防策略提供了分子依据。研究者建议未来应整合纵向数据，评估这些影像遗传学特征对疾病进展的预测价值，推动Imiomics技术在临床转化中的应用。

这项研究的创新性在于将基因组学与高分辨率影像组学相结合，突破了传统单器官研究的局限。通过揭示肝脏性状遗传变异对全身代谢网络的差异化影响，特别是首次报道的ADH4变异与肝脏体积关联，为代谢性肝病的早期干预开辟了新思路。研究结果强调在未来的MASLD研究和临床实践中，需要特别关注遗传因素的性别特异性效应，这将有助于实现真正的个体化医疗。