代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)患者自身抗体阳性与不良肝脏结局的关联性研究

推荐：本研究针对代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)中自身抗体(ANA/ASMA)的临床意义争议，通过多中心回顾性队列分析460例活检确诊患者，首次证实ANA(≥1/80)和ASMA(≥1/40)阳性与cACLD进展(OR 2.890)、失代偿(HR 3.969)及死亡(HR 2.546)独立相关，而孤立性AIH组织学特征无预后价值，为MASLD风险分层提供了新型血清学标志物。

　　

代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)已成为全球慢性肝病的主要病因，其疾病进展机制复杂且存在显著个体差异。近年来，临床观察发现20-35%的MASLD患者存在抗核抗体(ANA)和抗平滑肌抗体(ASMA)阳性，但这些自身抗体究竟是伴随现象还是参与疾病进展的关键因素，学界一直存在激烈争论。更棘手的是，部分患者肝脏活检中可见界面性肝炎、浆细胞浸润等自身免疫性肝炎(AIH)特征性改变，但缺乏典型AIH的临床表现。这种"血清学-组织学分离"现象使得临床决策陷入两难——是否需要对这些患者启动免疫抑制治疗？现有研究样本量小、随访时间短，且对自身抗体滴度标准不统一，导致结论相互矛盾。

为破解这一临床难题，西班牙HEPAmet注册研究的合作团队开展了一项多中心回顾性纵向研究。研究者从4家三级医院筛选出460例经肝活检确诊的MASLD患者，严格采用欧洲罕见肝病参考网络(ERN RARE-LIVER)推荐的抗体滴度标准(ANA≥1/80，ASMA≥1/40)，并由病理专家重新评估AIH组织学特征。研究创新性地同步应用传统简化AIH评分和2022年国际AIH病理组新共识标准，中位随访50个月，首次系统揭示了自身抗体与肝脏预后的真实关联。

研究采用三大关键技术方法：1) 多中心活检确诊队列：纳入西班牙HEPAmet注册系统中460例MASLD患者，所有肝活检经中心实验室重新评估NAS评分和Metavir纤维化分期；2) 标准化自身免疫评估：采用间接免疫荧光法统一检测ANA/ASMA，按ERN RARE-LIVER标准分级；3) 双重AIH评分系统：同步应用简化AIH评分和2022-AIH组织学新标准评估自身免疫特征。

【RESULTS】
【Baseline characteristics】
队列中49%为女性，中位年龄58岁，58%合并2型糖尿病，45%存在晚期纤维化(F3-F4)。17%患者ANA≥1/80，25%ASMA≥1/40，仅8%同时阳性。值得注意的是，血清学阳性组与阴性组在基线纤维化程度、代谢合并症方面无差异，但阳性组肝脏硬度值更低(10 vs 12 kPa)。

【Autoimmune characteristics】
组织学评估显示，19%存在界面性肝炎，12%中重度门脉炎症，10%见浆细胞簇。按2022-AIH标准，仅8%患者符合"可能AIH"，且这些患者与抗体阳性无显著关联(p=0.570)，凸显血清学与组织学的分离现象。

【Outcomes】
【General evaluation】
随访期间10%进展为cACLD，7%发生失代偿，7%死亡。多因素分析显示，双抗体阳性是失代偿的独立预测因子(HR 3.969，p=0.001)，且与死亡风险升高2.5倍相关(HR 2.546，p=0.036)。值得注意的是，ASMA单独阳性即与失代偿风险升高3.6倍相关(p<0.001)。

【Relationship between autoimmune features and outcomes】
最具颠覆性的发现是：虽然抗体阳性强烈预测不良结局，但符合"可能AIH"组织学标准的37例患者临床预后与普通MASLD无异(p>0.05)。这种"血清学驱动预后"的模式提示ANA/ASMA可能通过非典型免疫途径加速疾病进展。

【Sex perspective analysis】
女性患者ANA≥1/40比例更高(35% vs 24%，p=0.006)，但性别不影响抗体与预后的关联强度，排除了雌激素对结果的干扰。

这项发表在《JHEP Reports》的研究具有三重里程碑意义：首先，确立ANA/ASMA作为MASLD预后新型生物标志物的临床价值，尤其ASMA阳性提示3.6倍失代偿风险，可作为风险分层工具；其次，揭示AIH组织学特征在MASLD中的预后中性作用，避免对这类患者过度免疫治疗；最后，提出"代谢-自身免疫交叉对话"新假说——抗体可能通过激活补体系统或抗体依赖性细胞毒性(ADCC)加剧肝损伤，这为开发新型靶向疗法指明方向。

研究也存在若干局限：抗体检测单时间点、缺乏炎症标志物动态监测、随访期间未评估抗体滴度变化等。这些问题的解决有待正在进行的HEPAmet前瞻性子研究。临床实践中，对MASLD患者应常规筛查自身抗体，尤其是ASMA阳性者需加强监测，但暂无需仅因组织学AIH特征调整治疗方案。这项研究为理解MASLD异质性提供了全新视角，将推动个体化诊疗时代的到来。