多组学分析揭示睾丸生殖细胞肿瘤新型易感位点：HLA-DR单核细胞表型与BDH2基因的因果关联研究

为解决睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）易感机制不明的问题，贵州医科大学附属医院泌尿外科团队通过孟德尔随机化（MR）和多组学分析，首次证实HLA-DR单核细胞表型与BDH2基因的因果关联。研究发现BDH2通过RAS-MAPK通路调控肿瘤微环境（TME）免疫浸润，其低表达与T细胞富集显著相关，为TGCT诊断和靶向治疗提供新策略。成果发表于《Discover Oncology》。

　　

睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）是15-35岁男性最常见的恶性肿瘤，尽管治愈率较高，但化疗耐药和复发仍是临床难题。现有研究多聚焦于XRCC2突变等遗传因素，却忽视了肿瘤微环境（TME）中免疫细胞的调控作用。更棘手的是，传统血清标志物如AFP和hCG对精原细胞瘤的敏感性不足40%，亟需发现新的生物标志物和治疗靶点。

贵州医科大学附属医院徐远高、施华团队联合德国汉诺威医学院等机构，通过整合孟德尔随机化（MR）与多组学技术，首次系统解析了免疫表型与TGCT的因果关联。研究发现单核细胞表面HLA-DR表达降低可使TGCT风险增加1.3倍，而BDH2基因通过调控RAS-MAPK信号通路影响肿瘤免疫逃逸。该成果为TGCT的早期诊断和免疫治疗提供了全新视角，论文发表于《Discover Oncology》。

研究采用三大关键技术：1）基于芬兰生物库（FinnGen）和UK Biobank的双队列孟德尔随机化分析；2）整合eQTLGen和GTEx数据库的表达数量性状位点（eQTL）分析；3）通过TCPA蛋白组学平台解析RAS-MAPK通路活性。

【HLA-DR单核细胞表型与TGCT的因果关联】
通过分析731种免疫表型，发现HLA-DR⁺⁺单核细胞比例与TGCT风险呈负相关（OR=0.57，p=0.002）。多变量MR校正后，仅HLA-DR单核细胞表型保持显著（p=0.011），提示其可作为独立预测因子。

【BDH2作为核心易感基因的验证】
SMR分析显示BDH2的eQTL与TGCT风险降低40%相关（OR=0.597，p=2.21×10^-7）。共定位分析证实两者共享rs7659558遗传变异（PP.H4=0.95）。IHC显示BDH2在正常睾丸组织的支持细胞中高表达，而肿瘤组织表达量降低3.2倍（p<0.001）。

【肿瘤微环境免疫特征解析】
低BDH2表达组富集CD8⁺T细胞和B细胞（p<0.01），并伴随HLA-DRB1等抗原呈递基因上调。甲基化分析发现启动子区cg03276883位点高甲基化与BDH2沉默相关（Spearman R=0.6，p=4.4×10^-15）。

【RAS-MAPK通路的调控机制】
TCPA蛋白组学揭示BDH2与p38^MAPK、EGFR等蛋白正相关（R>0.5），但与BRAF负相关。PROGENy分析证实BDH2高表达组MAPK通路活性提升2.1倍（p=0.018）。

【临床转化价值】
BDH2表达可区分TGCT与正常组织（AUC=0.723），其低表达者对顺铂敏感性提高35%。CMAP预测化合物STOCK1N-35696可逆转BDH2缺失的促瘤效应。

该研究首次建立"免疫表型-易感基因-信号通路"的TGCT发病机制框架，其创新性体现在三方面：1）发现HLA-DR单核细胞可作为免疫治疗新靶点；2）阐明BDH2通过表观遗传调控影响TME免疫景观；3）提出RAS-MAPK通路抑制剂联合去甲基化药物的治疗策略。未来研究需在类器官模型验证BDH2对化疗增敏的作用，并开发基于循环肿瘤DNA的甲基化检测方法。